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Neutrophil extracellular trap and immune response in gastrointestinal tumor

Research Project

Project/Area Number 20K17629
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

Sadatomo Ai  自治医科大学, 医学部, 助教 (40528585)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords好中球細胞外トラップ / マクロファージ / T細胞 / ケモタキシス / CXCL-11 / 細胞運動 / 免疫チェックポイント分子 / 免疫応答 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 腫瘍関連マクロファージ
Outline of Research at the Start

NETsが、がん微小環境において、腫瘍浸潤マクロファージ(TAM)や樹状細胞(DC)への分化を制御すること、エフェクターT細胞の腫瘍内浸潤を抑制することで、がんに対する免疫応答に重大な影響を与え、がんの進行を促進する作用を有しているのではないか?という仮説を設定し、その正当性をIn vitro実験とヒト消化器癌切除標本の免疫染色で検証する。また、免疫チェックポイント阻害抗体の治療効果は腫瘍内のT細胞の浸潤に強く依存している事実から、DNAseの併用でNETsを分解することで、チェックポイント阻害薬の治療効果がどう変化するか?を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

NETs produced by stimulating peripheral blood neutrophils with LPS inhibited the differentiation of monocytes into M2 macrophages and restored the proliferation of T cells stimulated with anti-CD3 mAb. On the other hand, NETs strongly suppressed the chemotaxis of activated T cells to CXCL-11 probably through the degradation of chemokines. The density of NETs in human colon cancer tissues was inversely correlated with the density of CD3(+)CD8(+) T cells, suggesting NETs inhibits the infiltration of T cells in tumor tissue. These facts suggest that NETs in solid tumors have both cancer-promoting and inhibitory effects. However, given that the response to immune checkpoint inhibition therapy is dependent on the accumulation of cytotoxic T cells in tumor stroma, NETs may be negatively associated with patient outcome. Quantification of NETs in resected solid tumor specimens might be a biomarker to predict the sensitivity to immunotherapy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんの進展に対する好中球の役割とその機序は十分に解明されていない。本研究にて、活性化好中球由来のNETsがマクロファージの分化を制御すること、活性化Tリンパ球の浸潤を抑制することが新たに判明した。また、ヒト大腸癌切除標本の免疫染色にて、NETsの量がCD8(+) T細胞の浸潤度と逆相関することから、NETsの定量が免疫チェックポイント阻害療法の感受性と相関する事実が解り、臨床応用への道が開かれたという点で社会的意義も大きいと思われる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Peripheral low-density granulocytes after colorectal cancer surgery in predicting recurrence2023

    • Author(s)
      Futoh Yurie、Kumagai Yuko、Miyato Hideyo、Ozawa Hideyuki、Kanamaru Rihito、Sadatomo Ai、Ohnishi Yasuharu、Koinuma Koji、Horie Hisanaga、Yamaguchi Hironori、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro、Kitayama Joji
    • Journal Title

      BJS Open

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 7832-7832

    • DOI

      10.1093/bjsopen/zrac154

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neutrophil extracellular traps (NETs) reduce the diffusion of doxorubicin which may attenuate its ability to induce apoptosis of ovarian cancer cells2022

    • Author(s)
      Tamura Kohei、Miyato Hideyo、Kanamaru Rihito、Sadatomo Ai、Takahashi Kazuya、Ohzawa Hideyuki、Koyanagi Takahiro、Saga Yasushi、Takei Yuji、Fujiwara Hiroyuki、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro、Kitayama Joji
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: 8 Issue: 6 Pages: e09730-e09730

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2022.e09730

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NLRP3 Inflammasome Activation in Lung Vascular Endothelial Cells Contributes to Intestinal Ischemia/Reperfusion-Induced Acute Lung Injury2020

    • Author(s)
      Ito Homare、Kimura Hiroaki、Karasawa Tadayoshi、Hisata Shu、Sadatomo Ai、Inoue Yoshiyuki、Yamada Naoya、Aizawa Emi、Hishida Erika、Kamata Ryo、Komada Takanori、Watanabe Sachiko、Kasahara Tadashi、Suzuki Takuji、Horie Hisanaga、Kitayama Joji、Sata Naohiro、Yamaji-Kegan Kazuyo、Takahashi Masafumi
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 205 Issue: 5 Pages: 1393-1405

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2000217

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 大腸がん患者の術直後の血中低比重好中球比率が補助化学療法の再発予測因子となるか2022

    • Author(s)
      風當 ゆりえ, 北山 丈二, 金子 勇貴, 高橋 和也, 木村 有希, 熊谷 祐子, 太白 健一, 直井 大志, 佐田友 藍, 大澤 英之, 宮戸 秀世, 鯉沼 広治, 堀江 久永, 山口 博紀,佐田 尚宏
    • Organizer
      第60回日本癌治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 大腸癌患者の術後末梢血中低比重好中球と予後の関連性2022

    • Author(s)
      風當ゆりえ, 北山丈二, 金子勇貴, 髙橋和也, 木村勇希, 太田学, 熊谷祐子, 太白健一, 直井 大志, 佐田友藍, 井上 賢之, 大澤英之, 宮戸秀世, 鯉沼広治, 佐久間康成, 堀江久永, 細谷好則,佐田尚宏
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      髙橋 和也, 大澤 英之, 金子 勇貴, 田村 昂平, 木村 有希, 齋藤 晶, 東條 峰之, 金子 理人, 佐田友 藍, 宮戸 秀世, 佐田 尚宏,北山 丈二
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術集会
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  • [Presentation] 活性化好中球は活性化T細胞の遊走能を抑制する2021

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      田村 昂平, 金子 勇貴, 風當 ゆりえ, 髙橋 和也, 木村 有希, 齋藤 晶, 東條 峰之, 金丸 理人, 佐田友 藍, 宮戸 秀世, 大澤 英之, 嵯峨 泰, 竹井 裕二, 藤原 寛行,北山 丈二
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術集会
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      巷野 佳彦, 堀江 久永, 津久井 秀則, 本間 祐子, 熊谷 祐子, 東條 峰之, 佐田友 藍, 清水 徹一郎, 直井 大志, 田原 真紀子, 伊藤 誉, 井上 賢之, 鯉沼 広治, 佐久間 康成, 細谷 好則, 味村 俊樹, 北山 丈二, 佐田 尚宏
    • Organizer
      日本大腸肛門病学会雑誌
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  • [Presentation] 当科における下部直腸癌に対するtaTMEの導入と短期治療成績2020

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      田原 真紀子, 堀江 久永, 佐田友 藍, 直井 大志, 巷野 佳彦, 鯉沼 広治, 味村 俊樹, 細谷 好則, 北山 丈二, 佐田 尚宏
    • Organizer
      第75回日本消化器外科学会総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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