網羅的生体情報を活用した肺がんゲノム治療の確立

• Project/Area Number: 20K17763
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 濱田 顕 近畿大学, 医学部, 講師 (80772954)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 肺癌 / ゲノム / 網羅的生体情報 / VUS / HER2 / HER4 / EGFR / 分子標的治療

Outline of Research at the Start

本研究では、EGFR・HER2・MET・ALK・ROS1・BRAFなど肺がんでその活性化が報告されている臨床的意義が不明な遺伝子変異（VUS）に着目し、レトロウイルスによりVUSを導入した人工的な腫瘍細胞モデルを用いてVUS病原性と標的治療薬のスクリーニングを行って臨床的意義を明らかにする。VUSが主要な遺伝子変異と同時に存在すること（Compound mutation）も多いため、VUSと主要な遺伝子変異を同時に導入して、その意義を検討する。本研究は同一遺伝子異常を有する臓器を超えた様々ながん腫に適応できる可能性があり、肺がん以外のがん腫に対しても治療成績の改善に寄与することが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

LUX-Lung 8 試験（Soriaら、Lancet Oncol 2015）の二次解析（Gossら、JAMA Oncol 2018）で同定された、すべての臨床的意義が不明なHER2、HER4遺伝子変異について、IL-3依存性細胞株である、マウスpro-B細胞株（Ba/F3細胞）に導入し、人工的な腫瘍細胞モデルを作成し、それらを用いて腫瘍原性を検討した。その結果、HER2 E395K変異、G815R変異、R929W変異に腫瘍原性があることを確認し、これらの遺伝子変異に関しては、HER2阻害効果のあるTKIが有効であることを明らかにし、その結果をLung Cancer 誌に報告した。前年度からは、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がん患者を対象として特異的に設計された経口治療薬mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序を探索した。先行研究（Nishino, et al.Thoracic Cancer 2021）で樹立済みのEGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索した。その結果、C797S、T790M二次耐性変異の発現頻度が高く、バリアントにより発現頻度が異なることに加え、F856Vという新規耐性変異を同定し、その腫瘍原性を確認し、これらの耐性機序を克服可能なTKIを探索した。

Research Products

• [Journal Article] Secondary Mutations of the EGFR Gene That Confer Resistance to Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion (2024)
  • Author(s): Hamada Akira、Suda Kenichi、Nishino Masaya、Obata Keiko、Oiki Hana、Fukami Tomoyo、Fukuda Shota、Fujino Toshio、Ohara Shuta、Koga Takamasa、Chiba Masato、Shimoji Masaki、Ito Masaoki、Takemoto Toshiki、Soh Junichi、Tsutani Yasuhiro、Mitsudomi Tetsuya
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: 19 Issue: 1 Pages: 71-79
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2023.08.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic role of preoperative fluorine-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography with an image-based harmonization technique: A multicenter retrospective study (2023)
  • Author(s): Hamada A, Kitajima K, Suda K, Koga T, Soh J, Kaida H, Ito K, Sekine T, Takegahara K, Daisaki H, Hashimoto M, Yoshida Y, Kabasawa T, Yamasaki T, Hirota S, Usuda J, Ishii K, Mitsudomi T.
  • Journal Title: JTCVS Open Volume: 14 Pages: 502-22
  • DOI: 10.1016/j.xjon.2023.02.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Presence of a Ground-Glass Opacity Component Is the True Prognostic Determinant in Clinical Stage I NSCLC (2022)
  • Author(s): Hamada Akira、Suda Kenichi、Fujino Toshio、Nishino Masaya、Ohara Shuta、Koga Takamasa、Kabasawa Takanobu、Chiba Masato、Shimoji Masaki、Endoh Makoto、Takemoto Toshiki、Soh Junichi、Yanagawa Naoki、Shiono Satoshi、Mitsudomi Tetsuya
  • Journal Title: JTO Clinical and Research Reports Volume: 3 Issue: 5 Pages: 100321-100321
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100321
• [Journal Article] In vitro validation study of HER2 and HER4 mutations identified in an ad hoc secondary analysis of the LUX-Lung 8 randomized clinical trial. (2021)
  • Author(s): Hamada A, Suda K, Koga T, Fujino T, Nishino M, Ohara S, Chiba M, Shimoji M, Takemoto T, Soh J, Uchida T, Mitsudomi T.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 162 Pages: 79-85
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.10.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] In Vitro Study of Mechanisms of Acquired Resistance for Mobocertinib in Cells with EGFR exon-20 insertion mutations (2022)
  • Author(s): Akira Hamada, Kenichi Suda, Shota Fukuda, Masaya Nishino, Shuta Ohara, Masato Chiba, Masaki Shimoji, Toshiki Takemoto, Junichi Soh, Yasuhiro Tsutani, Tetsuya Mitsudomi
  • Organizer: IASLC 2022 Asia Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Presence of Ground Glass Opacity Component is True Determinant of Prognosis in Clinical Stage I Non-Small Cell Lung Cancer (2021)
  • Author(s): Akira Hamada, Kenichi Suda, Shuta Ohara, Masato Chiba, Masaki Shimoji, Makoto Endo, Toshiki Takemoto, Junichi Soh, Satoshi Shiono, Tetsuya Mitsudomi
  • Organizer: 2021 World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] In Vitro Validation Study for HER2 Mutations Identified in Secondary Analysis of the LUX-Lung 8 Randomized Clinical Trial (2021)
  • Author(s): Akira Hamada, Kenichi Suda, Toshio Fujino, Masaya Nishino, Takamasa Koga, Shuta Ohara, Masato Chiba, Toshiki Takemoto, Junichi Soh, Tetsuya Mitsudomi
  • Organizer: 2020 World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] In Vitro Study for Afatinib Efficacy in Lung Squamous Cell Carcinoma with HER2 Mutations Identified in LUX-Lung 8 Trial (2020)
  • Author(s): Akira Hamada, Kenichi Suda, Toshio Fujino, Shuta Ohara, Junichi Soh, Tetsuya Mitsudomi
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会