脳内炎症伝播の司令塔ペリサイトから「熱性けいれんのてんかん原性」に挑む

• Project/Area Number: 20K17909
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 森地 振一郎 東京医科大学, 医学部, 講師 (00532269)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 熱性けいれん / ペリサイト / フローサイトメトリー / サイトカイン / 神経炎症 / 血管内皮障害 / てんかん / 血管新生因子 / 血液脳関門 / 小児

Outline of Research at the Start

こどもの10人にひとりはけいれんする。熱性けいれんは予後良好とされているが、近年てんかんや認知機能障害との関連が指摘される。一方、脳内炎症伝播における司令塔である「ペリサイト」は血液脳関門のタイトジャンクションを担うが、てんかん原性の発生と密接に関係するとされる。
本研究は、けいれん疾患と「ペリサイト」の関連性を解析する。ヒトにおいて末梢血液中の各種バイオマーカーとそれを産生する細胞について探索し、同定した細胞がペリサイトや血液脳関門に与える影響について追及する。基礎と臨床、中枢と末梢から多角的に熱性けいれんによるてんかん原性の解明に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

ペリサイトを中心に，熱性けいれん(FS)によるてんかん原性に対する免疫学的機序の関与を検討し，てんかんや認知機能障害の発症を予測するマーカーを探索する．
本研究は(A)ペリサイトマーカー解析，（B）フローサイトメトリー（FACS），(C)サイトカイン／ケモカインの網羅的解析の3本立てで実験を進めている．昨年度と同様、本年度もFSだけでなく他のけいれん性疾患にも対象を拡大し，特に(B)を中心に行った．FACSを用いて対象疾患の末梢血単核細胞(単球，CD4／CD8T細胞，NK細胞，B細胞，NKT細胞)のLPS刺激によるサイトカインの反応性の違いを検討した．（1）複雑型（重積，群発）FSで発作前後の検体で評価した．結果は発作後に速やかにIL-1βの低下が確認され，細胞内モノサイトがけいれんに密接に関与している可能性が示唆された．（2）てんかん性脳症の代表である，West症候群の各病相の検体で評価した．CD8陽性T細胞であるIL-1β，IL-1受容体拮抗薬（IL1RA）陽性単球，およびIFN-γの割合が，非けいれん群よりも有意に上昇していることが確認された．また急性期と慢性期群で比較すると，IL-1RA，CD4陽性IFNγが慢性期に有意に増加していた．さらに後遺症あり群は，後遺症なし群と比較するとCD8陽性T細胞とCD4陽性T細胞で細胞内IFN-γとIL-6が有意に低下していた．陽性細胞の比率と特定のサイトカインの血清レベルとの間に相関性は確認されなかった．FSおよびWest症候群のけいれん発作の発生機序に，IL-1βを主とした細胞内モノサイトが関与している可能性が示唆された．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ペリサイト・血液脳関門に関連した論文がアクセプトされた．FSは罹患数が多く前方視的に検体を確保できるため，対象数を増やすことができデータの確実性が期待できる．引き続きFS，中枢神経感染症，てんかん性疾患群に対する免疫学的データを集計していく．

Strategy for Future Research Activity

FSを中心としたけいれん性疾患の症例を集積し，血清／血漿，髄液を用いたペリサイトマーカー解析，フローサイトメトリー，サイトカイン／ケモカイン解析による網羅的プロファイリングを継続する．またin vitro実験を検討しているが，技術面で補強が必要な状況にある．当施設医学総合研究所に所属する技術者の協力も得て進めていく．また学会発表，論文執筆も並行していく．

Research Products

• [Journal Article] Involvement of Peripheral Monocytes with IL-1β in the Pathogenesis of West Syndrome (2022)
  • Author(s): Takamatsu Tomoko、Yamanaka Gaku、Ohno Koko、Hayashi Kanako、Watanabe Yusuke、Takeshita Mika、Suzuki Shinji、Morichi Shinichiro、Go Soken、Ishida Yu、Oana Shingo、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 2 Pages: 447-447
  • DOI: 10.3390/jcm11020447
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chemokine/Interleukin Imbalance Aggravates the Pathology of Respiratory Syncytial Virus Infection (2022)
  • Author(s): Mori Kentaro、Sasamoto Takeaki、Nakayama Tetsuo、Morichi Shinichiro、Kashiwagi Yasuyo、Sawada Akihito、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 20 Pages: 6042-6042
  • DOI: 10.3390/jcm11206042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Case of Late-Onset Group B Streptococcus Serotype Ⅰb Meningitis With Absence of Pleocytosis at the Initial Cerebrospinal Fluid Analysis (2022)
  • Author(s): Chida Rie、Morichi Shinichiro、Watanabe Yusuke、Yamanaka Gaku
  • Journal Title: Cureus Volume: 14(11)
  • DOI: 10.7759/cureus.31138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Neuroinflammatory Role of Pericytes in Epilepsy (2021)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Takata Fuyuko、Kataoka Yasufumi、Kanou Kanako、Morichi Shinichiro、Dohgu Shinya、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 9 Issue: 7 Pages: 759-759
  • DOI: 10.3390/biomedicines9070759
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epileptic encephalopathy patients with <i>SCN2A</i> variant initiated by neonatal seizure (2021)
  • Author(s): Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Yamanaka Gaku、Kato Mitsuhiro、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 63 Issue: 8 Pages: 971-972
  • DOI: 10.1111/ped.14509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Towards a Treatment for Neuroinflammation in Epilepsy: Interleukin-1 Receptor Antagonist, Anakinra, as a Potential Treatment in Intractable Epilepsy (2021)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Ishida Yu、Kanou Kanako、Suzuki Shinji、Watanabe Yusuke、Takamatsu Tomoko、Morichi Shinichiro、Go Soken、Oana Shingo、Yamazaki Takashi、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 12 Pages: 6282-6282
  • DOI: 10.3390/ijms22126282
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of Neuroinflammation and Blood-Brain Barrier Permutability on Migraine (2021)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Suzuki Shinji、Morishita Natsumi、Takeshita Mika、Kanou Kanako、Takamatsu Tomoko、Suzuki Shunsuke、Morichi Shinichiro、Watanabe Yusuke、Ishida Yu、Go Soken、Oana Shingo、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 16 Pages: 8929-8929
  • DOI: 10.3390/ijms22168929
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Correlation between Cerebrospinal Fluid IL-12 Levels and Severity of Encephalopathy in Children (2021)
  • Author(s): Kawashima Hisashi、Morichi Shinichiro、Yamanaka Gaku、Terashi Hiroo、Kashiwagi Yasuyo
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 10 Issue: 17 Pages: 3873-3873
  • DOI: 10.3390/jcm10173873
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Complementary and Integrative Medicines as Prophylactic Agents for Pediatric Migraine: A Narrative Literature Review (2021)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Kanou Kanako、Takamatsu Tomoko、Takeshita Mika、Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Ishida Yu、Watanabe Yusuke、Go Soken、Oana Shingo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 10 Issue: 1 Pages: 138-138
  • DOI: 10.3390/jcm10010138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Experimental and Clinical Evidence of the Effectiveness of Riboflavin on Migraines (2021)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Suzuki Shinji、Morishita Natsumi、Takeshita Mika、Kanou Kanako、Takamatsu Tomoko、Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Watanabe Yusuke、Go Soken、Oana Shingo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Nutrients Volume: 13 Issue: 8 Pages: 2612-2612
  • DOI: 10.3390/nu13082612
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiac Complications Caused by Respiratory Syncytial Virus Infection: Questionnaire Survey and a Literature Review (2021)
  • Author(s): Kawashima Hisashi、Inagaki Natsuko、Nakayama Toshihiro、Morichi Shinichiro、Nishimata Shigeo、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo
  • Journal Title: Global Pediatric Health Volume: 8
  • DOI: 10.1177/2333794x211044114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sudden infant death suspected to be due to human bocavirus infection: a case report and literature review (2021)
  • Author(s): Yamada Mai、Morichi Shinichiro、Nishimata Shigeo、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: J. Tokyo Med. Univ. Volume: 79 Pages: 157-162
  • NAID: 120007052827
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary Stabbing Headache in Children and Adolescents (2021)
  • Author(s): Takeshita Mika、Ishida Yu、Kano Kanako、Go Soken、Morichi Shinichiro、Morishita Natsumi、Suzuki Shinji、Takamatsu Tomoko、Watanabe Yusuke、Oana Shingo、Kawashima Hisashi、Yamanaka Gaku
  • Journal Title: Indian Journal of Pediatrics Volume: 88 Issue: 11 Pages: 1160-1160
  • DOI: 10.1007/s12098-021-03889-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High mobility group box 1 and angiogenetic growth factor levels in children with central nerve system infections (2021)
  • Author(s): Morichi Shinichiro、Yamanaka Gaku、Watanabe Yusuke、Takamatsu Tomoko、Kasuga Akiko、Takeshita Mika、Go Soken、Ishida Yu、Oana Shingo、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 27 Issue: 6 Pages: 840-844
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.01.019
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Increased Platelet-Derived Growth Factor and Cytokine Levels in the Cerebrospinal Fluid of Patients of Sudden Unexpected Death with or without Viral Infection (2021)
  • Author(s): Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Nishimata Shigeo、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: The Indian Journal of Pediatrics Volume: Online ahead of print. Issue: 9 Pages: 879-884
  • DOI: 10.1007/s12098-020-03588-2
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Interleukin-1β in peripheral monocytes is associated with seizure frequency in pediatric drug-resistant epilepsy. (2021)
  • Author(s): Yamanaka G, Takamatsu T, Morichi S, Yamazaki T, Mizoguchi I, Ohno K, Watanabe Y, Ishida Y, Oana S, Suzuki S, Kashiwagi Y, Takata F, Sakuma H, Yoshimoto T, Kato M, Kawashima H
  • Journal Title: J Neuroimmunol. Volume: 352 Pages: 577475-577475
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2021.577475
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Links between Immune Cells from the Periphery and the Brain in the Pathogenesis of Epilepsy: A Narrative Review (2021)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Morichi Shinichiro、Takamatsu Tomoko、Watanabe Yusuke、Suzuki Shinji、Ishida Yu、Oana Shingo、Yamazaki Takashi、Takata Fuyuko、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 9 Pages: 4395-4395
  • DOI: 10.3390/ijms22094395
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Improvement in recurrent anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody - positive cerebral cortical encephalitis not requiring anti - inflammatory therapy following the decrease in cytokine/chemokine levels (2020)
  • Author(s): Takamatsu Tomoko、Yamanaka Gaku、Uryu Hideko、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Oana Shingo、Terashi Hiroo、Shichino Hiroyuki、Sakuma Hiroshi、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Multiple Sclerosis and Related Disorders Volume: 43 Pages: 102168-102168
  • DOI: 10.1016/j.msard.2020.102168
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Beta‐propeller protein-associated neurodegeneration presenting Rett‐like features: A case report and literature review (2020)
  • Author(s): Kano Kanako、Yamanaka Gaku、Muramatsu Kazuhiro、Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Takamatsu Tomoko、Suzuki Shinji、Miyajima Tasuku、Nakagawa Eiji、Nishino Ichizo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 185 Issue: 2 Pages: 579-583
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61993
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Granzyme A Participates in the Pathogenesis of Infection-Associated Acute Encephalopathy (2019)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Morichi Shinichiro、Takamatsu Tomoko、Takahashi Ryou、Watanabe Yusuke、Ishida Yu、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Kasuga Akiko、Kanou Kanako、Oana Singo、Suzuki Shunsuke、Go Soken、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: Journal of Child Neurology Volume: 35 Issue: 3 Pages: 208-214
  • DOI: 10.1177/0883073819886217
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A New Pathogenic Variant of CAKUTHED Diagnosed Based on Intellectual Disability (2019)
  • Author(s): Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Kasuga Akiko、Ishida Yu、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Journal Title: The Indian Journal of Pediatrics Volume: 87 Issue: 6 Pages: 480-481
  • DOI: 10.1007/s12098-019-03091-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of Peripheral Monocytes with IL-1β in the Pathogenesis of West Syndrome. (2022)
  • Author(s): Tomoko Takamatsu, Kanako Hayashi, Yusuke Watanabe, Koko Oono, Mika Takeshita, Natsumi Morishita, Shinichiro Morichi, Yu Ishida, Shingo Oana, Hisashi Kawashima, Gaku Yamanaka
  • Organizer: neuro2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immunological pathogenesis of West syndrome - approach from pericyte marker - (2022)
  • Author(s): Yusuke Watanabe, Gaku Yamanaka, Kanako Kanou, Tomoko Takamatsu, Shinji Suzuki, Mika Takeshita, Natsumi Morishita, Shinichiro Morichi, Soken Go, Yu Ishida, Shingo Oana, Fuyuko Takata, Yasuyo Kashiwagi, Hisashi Kawashima
  • Organizer: neuro2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 視神経炎を呈した抗MOG抗体関連疾患の一例 (2022)
  • Author(s): 中野英太郎, 森地振一郎, 岡田このみ, 中澤はる香, 林佳奈子, 竹下美佳, 呉宗憲, 小穴信吾, 山中岳
  • Organizer: 第686回日本小児科学会東京都地方会
• [Presentation] COVID-19罹患中に急性脳症を発症した２小児例 (2022)
  • Author(s): 岡田このみ, 森地振一郎, 中野英太郎, 中澤はる香, 林佳奈子, 竹下美佳, 呉宗憲, 長尾竜兵, 小穴信吾, 山中岳
  • Organizer: 第26回日本神経感染学会総会・学術大会
• [Presentation] ペリサイトマーカーによるWest症候群の免疫学的検討 (2022)
  • Author(s): 渡邊 由祐, 山中 岳, 林 佳奈子, 高松 朋子, 鈴木 慎二, 竹下 美佳, 森下 那月美, 森地 振一郎, 呉 宗憲, 石田 悠, 小穴 信吾, 高田 芙友子, 柏木 保代, 沼部 博直, 河島 尚志
  • Organizer: 第64回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] 頭囲拡大、発達遅滞を契機にBannayan-Riley-Ruvalcaba症候群の診断に至った1例 (2021)
  • Author(s): 森地振一郎，沼部博直，石田悠，渡邊由祐，加納佳奈子，高松朋子，竹下美佳，森島靖行，小穴信吾，山中岳，河島尚志
  • Organizer: 第63回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] フローサイトメトリーを用いたWest症候群の末梢血由来因子の免疫学的検討 (2021)
  • Author(s): 高松朋子，山中岳, 大野幸子, 森健太郎, 直宮理絵 ,加納佳奈子, 渡邊由祐, 竹下美佳, 鈴木慎二, 森地振一郎, 石田悠, 小穴信吾, 河島尚志
  • Organizer: 第63回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] 髄液中アミノ酸及び類似物質からみたロタウイルス関連痙攣の病態解析 (2021)
  • Author(s): 伊上敦哉，森地振一郎, 西亦繁雄, 山中岳, 柏木保代, 河島尚志
  • Organizer: 第17回日本小児消化感染症研究会
• [Presentation] RSウイルス感染症の重症化病態におけるケモカイン/サイトカインimbalanceの関与の検討 (2021)
  • Author(s): 森健太郎，中山俊宏，木村将裕，森地振一郎，柏木保代，河島尚志，澤田成史
  • Organizer: 第95回日本感染症学会学術講演会/第69回日本化学療法学会総会合同学会
• [Presentation] RSウイルス感染症におけるケモカインと重症化の検討 (2021)
  • Author(s): 森健太郎，中山俊宏, 森地振一郎，柏木保代，河島尚志，澤田成史
  • Organizer: 第10回小児呼吸器ウイルス感染症研究会
• [Presentation] フローサイトメトリーを用いた West症候群の末梢血由来因子の免疫学的検討 (2021)
  • Author(s): 高松朋子、山中岳、大野幸子、森健太郎、直宮理絵、加納佳奈子、渡邊由祐、竹下美佳、鈴木慎二、森地振一郎、石田悠、小穴信吾、河島尚志
  • Organizer: 第74回日本小児神経学会関東地方会
• [Presentation] Expression of intracellular cytokines in twins with intractable epilepsy associated with lissencephaly (2020)
  • Author(s): Yamanaka Gaku、Mizoguchi Izuru、Yamazaki Takashi、Matsuoka Takayuki、Takata Fuyuko、Sakuma Hiroshi、Takamatsu Tomoko、Morichi Shinichiro、Yoshimoto Takayuki、Kato Mitsuhiro、Kawashima Hisashi
  • Organizer: The 21th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Examination of CAKUTHED diagnosed based on intellectual disability in which a new pathogenic variant was identified (2020)
  • Author(s): Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Yamanaka Gaku、Take Yoshiki、Takamatsu Tomoko、Kasuga Akiko、Ishida Yu、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • Organizer: The 21th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Different phenotypes in three patients with SCN2A epileptic encephalopathy (2020)
  • Author(s): Watanabe Yusuke、Morichi Shinichiro、Kano Kanako、Takamatsu Tomoko、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Ishida Yu、Oana Shingo、Yamanaka Gaku、Kato Mitsuhiro、Kawashima Hisashi
  • Organizer: 第186回東京医科大学医学会総会