Analysis of the pathophysiology of polycystic ovary syndrome with a focus on inter-organ relationships

• Project/Area Number: 20K18217
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Osuka Satoko 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30778296)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 多嚢胞性卵巣症候群 / モデル動物 / 臓器連関

Outline of Research at the Start

PCOSはその多彩な症状のため、病因の詳細は不明であるため対症療法が主であり、根本的な治療法の開発には至っていない。近年、糖質・脂質代謝調節などの疾患おいて臓器連関の関与が着目されており、多臓器で代謝異常や内分泌異常を呈するPCOSでは、このような臓器間のネットワークがその病態において重要な役割をもつ可能性が高い。本研究では、生殖生理・内分泌を制御する視床下部-下垂体-卵巣軸に加え、肝臓、筋肉、骨、消化管など、これらをとりまく複数の臓器から分泌される因子に着目した解析により、新規治療につながるようなPCOSの病態解明をめざす。

Outline of Final Research Achievements

We analyzed animal models and existing data to extract factors associated among organs in PCOS. Analysis of the model detected RBP4 as a hepatokine with altered gene expression in the liver and elevated serum levels. Analysis of oocytes showed activation of ribosome-related pathways, and RBP4 has also been reported to be associated with ribosome activation. In addition, analysis of existing data on the endometrium, the site of implantation, showed decreased expression of IGF-1 and activation of the TNFa pathway, which is suppressed by IGF-1 and activated by RBP4, suggesting that androgen action and increased RBP4 secretion from the liver in PCOS may contribute to metabolic disorders and infertility.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PCOS（多嚢胞性卵巣症候群）は、排卵障害による不妊症に加え、糖質・脂質代謝異常や、子宮体がん、妊娠時中の周産期合併症の増加にも関与する。女性の 10% 程度に認められるありふれた疾患であるにもかかわらず、病態の詳細は不明であり、現在は対症療法のみで根本的な治療法はない。近年 2 型糖尿病や脂質代謝異常などの疾患において、臓器連関（臓器間のネットワーク）の重要性が多数報告されている。本研究では、PCOSを全身性の疾患ととらえて多臓器の解析を行うことで、PCOSにおいても臓器間のネットワークがその病態に関与することを示唆、PCOSの病態の理解を深め、抜本的な治療法開発に寄与する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Upregulated Ribosomal Pathway Impairs Follicle Development in a Polycystic Ovary Syndrome Mouse Model: Differential Gene Expression Analysis of Oocytes (2023)
  • Author(s): Nakanishi N, Osuka S, Kono T, Kobayashi H, Ikeda S, Bayasula B, Sonehara R, Murakami M, Yoshita S, Miyake N, Muraoka A, Kasahara Y, Murase T, Nakamura T, Goto M, Iwase A, Kajiyama H.
  • Journal Title: Reprod Sci Volume: 30 Issue: 4 Pages: 1306-1315
  • DOI: 10.1007/s43032-022-01095-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Guidelines for Reproductive Medicine in Japan (2022)
  • Author(s): Yamada Mitsutoshi、Osuka Satoko、Kanasaki Haruhiko、Kawano Yasushi、Kawamura Kazuhiro、Kishi Hiroshi、Kimura Fuminori、Kuroda Shinnosuke、Kuwahara Akira、Tamura Hiroshi、Jwa Seung Chik、Baba Tsuyoshi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Yoshino Osamu、Hirota Yasushi、Tsujimura Akira、Kuji Naoaki、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Reproductive Medicine and Biology Volume: 21 Issue: 1 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1002/rmb2.12483
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 多嚢胞性卵巣症候群の動物モデル研究 (2022)
  • Author(s): 大須賀智子、仲西菜月
  • Journal Title: 産婦人科の実際 Volume: 71 Pages: 975-980
• [Journal Article] Tamoxifen Activates Dormant Primordial Follicles in Mouse Ovaries (2022)
  • Author(s): Wei Wei、Komatsu Kouji、Osuka Satoko、Murase Tomohiko、Bayasula Bayasula、Nakanishi Natsuki、Nakamura Tomoko、Goto Maki、Iwase Akira、Masubuchi Satoru、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Reproductive Sciences Volume: Online ahead of print. Issue: 12 Pages: 3404-3412
  • DOI: 10.1007/s43032-022-00896-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional Lactotrophs in Induced Adenohypophysis Differentiated From Human iPS Cells (2022)
  • Author(s): Miyake Natsuki, Nagai Takashi, Suga Hidetaka, Inoshita Naoko, Arima Hiroshi, Kajiyama Hiroaki, et al
  • Journal Title: ENDOCRINOLOGY Volume: 163(3) Issue: 3 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Primate-specific POTE-actin gene could play a role in human folliculogenesis by controlling the proliferation of granulosa cells (2021)
  • Author(s): Kasahara Y, Osuka S, Takasaki N, Bayasula, Koya Y, Nakanishi N, Murase T, Nakamura T, Goto M, Iwase A, Kajiyama H
  • Journal Title: Cell Death Discov Volume: 7 Issue: 1 Pages: 186-186
  • DOI: 10.1038/s41420-021-00566-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of perioperative use of GnRH agonist or dienogest on ovarian reserve after cystectomy for endometriomas: a randomized controlled trial (2021)
  • Author(s): Muraoka Ayako、Osuka Satoko、Yabuki Atsushi、Bayasula、Yoshihara Masato、Tanaka Hideaki、Sonehara Reina、Miyake Natsuki、Murakami Mayuko、Yoshita Sayako、Nakanishi Natsuki、Nakamura Tomoko、Goto Maki、Iwase Akira、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Reproductive Biology and Endocrinology Volume: 19 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s12958-021-00866-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Unkeito (Wen-jing-tang) Decreases Ovulation Disorder in a Rat Model of Polycystic Ovary Syndrome (2023)
  • Author(s): Satoko Osuka, Sayako Yoshita, Tomofumi Shimizu, Chinami Matsumoto, Tomomi Seki, Natsuki Miyake, Reina Sonehara, Ayako Muraoka,Natsuki Nakanishi,Tomoko Nakamura,Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: SRI 70th Ammual Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アンドロゲン曝露によるキスペプチン/ゴナドトロピン分泌異常と不妊症（多嚢胞性卵巣症候群) (2022)
  • Author(s): 大須賀 智子
  • Organizer: 第36回 下垂体研究会学術集会
• [Presentation] 多嚢胞性卵巣症候群の基礎と臨床 (2022)
  • Author(s): 大須賀 智子
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] Effects of Unkeito, a Traditional Japanese Kampo Medicine, on Animal Models of Polycystic Ovary Syndrome (2021)
  • Author(s): Sayako Yoshita, Satoko Osuka, Ayako Muraoka, Shotaro Hayashi, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Tomoko Nakamura, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama, Tomofumi Shimizu, Chinami Matsumoto
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] マウスES細胞を用いたキスペプチンニューロンを含む視床下部弓状核の分化誘導法の検討 (2021)
  • Author(s): 三宅菜月、須賀英隆、大須賀智子、井上直子、上野山賀久、小谷友美、梶山広明、束村博子、有馬寛
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] プレコンセプションケアの視点からの甲状腺疾患：基礎と臨床「甲状腺疾患と卵巣予備能評価」 (2021)
  • Author(s): 大須賀 智子
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 温経湯の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）モデルラットにおける 性周期異常に関連する基礎研究 (2021)
  • Author(s): 吉田 沙矢子、大須賀 智子、田中 秀明、矢吹 淳司、曽根原 玲菜、三宅 菜月、村上 真由子、村岡 彩子、仲西 菜月、中村 智子、後藤 真紀、梶山 広明、 清水 智史、松本 千波
  • Organizer: 第40回産婦人科漢方研究会学術集会
• [Presentation] Differential Gene Expression and DNA Methylation Analysis of Oocyte in A Mouse Model of PCOS (2020)
  • Author(s): Natsuki Nakanishi, Satoko Osuka, Rena Sonehara, Natsuki Miyake, Mayuko Murakami, Shotaro Hayashi, Ayako Muraoka, Sayako Yoshita, Yukiyo Kasahara, Tomohiko Murase, Tomoko Nakamura, Maki Goto, Fumitaka Kikkawa
  • Organizer: The 72nd Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology
• [Presentation] PCOS (多嚢胞性卵巣症候群) モデルラットにおける温経湯の効果 (2020)
  • Author(s): 吉田沙矢子、大須賀智子、曽根原玲菜、三宅菜月、林祥太郎、村岡彩子、仲西菜月、笠原幸代、邨瀬智彦、中村智子、後藤真紀、吉川史隆
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 動物モデルを用いた 卵胞発育における 温経湯の効果の検討 (2020)
  • Author(s): 吉田 沙矢子、大須賀 智子、田中 秀明、矢吹 淳司、 曽根原 玲菜、三宅 菜月、村上 真由子、林 祥太郎、 村岡 彩子、仲西 菜月、渡邉 鈴美香、古澤 直美、 邨瀬 智彦、中村 智子、後藤 真紀、梶山 広明
  • Organizer: 第 65 回日本生殖医学会学術講演会
• [Book] Phosphate Metabolism From Physiology to Toxicity (2021)
  • Author(s): Anna Sarah Erem, Satoko Osuka, Mohammed S. Razzaque
  • Total Pages: 163
  • Publisher: Springer Cham
  • ISBN: 9783030916237