甲状腺癌に対する分子標的薬併用内/外放射線治療法の開発
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20K18269
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
酒井 遥 関西医科大学, 医学部, 研究員 (80757609)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 甲状腺癌 / レンバチニブ / 放射線療法 / 併用療法 / 分子標的薬併用放射線療法 / 放射性ヨウ素内用療法 |
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| Outline of Research at the Start |
切除不能進行甲状腺癌の治療法として放射性ヨウ素（I-131）内用療法や分子標的薬（VEGFRやFGFRを阻害するレンバチニブなど）があり、それぞれ単独で用いられ一定の延命効果を示すものの十分とは言えない。本研究では、甲状腺癌細胞株とゼノグラフトモデルを用いた基礎研究をおこない、分子標的薬（レンバチニブ）と放射線療法（外照射あるいはI-131の内照射）の相乗効果を検討する。本研究の発展により、進行甲状腺癌に対する新しい分子標的薬併用放射線療法の開発とその臨床応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、甲状腺癌に対する放射線療法と分子標的薬レンバチニブの相乗効果に着目し、両者の併用による抗腫瘍効果とそのメカニズムを検討した。分化型甲状腺癌細胞株（K1、FTC-133）に対し、ガンマセル放射線照射器（137Cs）を用いた外照射とレンバチニブの投与をおこない、放射線外照射とレンバチニブの併用群において特に細胞増殖抑制効果は顕著であり、併用療法による相乗効果が示唆された。同じくK1、FTC-133それぞれの担癌マウスを用いたin vivo実験では、放射線外照射とレンバチニブの併用群においてレンバチニブ/放射線療法単独群と比べより強い抗腫瘍効果が得られた。腫瘍増殖能をKi-67（蛍光免疫および免疫組織化学）を用いて評価したところ、併用療法群の腫瘍細胞においてKi-67の発現が抑制されていた。また、放射線外照射とレンバチニブの併用による抗腫瘍効果のメカニズムを検討するため、アポトーシス解析、細胞周期解析、質量分析（LC-MS/MS）を用いたin vitro実験をおこなった。放射線外照射とレンバチニブの併用によってアポトーシスが誘導され、G2/M期において細胞周期の停止が起こることが示された。さらに、LC-MS/MSを用いた実験では照射後の腫瘍細胞内におけるレンバチニブ濃度の有意な上昇を認めた。併用療法による抗腫瘍効果のメカニズムとして、これらの要因が複合的に寄与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
甲状腺癌細胞および担癌マウスを用いた実験において、レンバチニブと放射線外照射の併用療法による高い抗腫瘍効果（相乗効果）が確認された。相乗効果のメカニズムとしてアポトーシスの誘導、G2/M期における細胞周期の停止、照射後の腫瘍細胞内におけるレンバチニブ濃度の上昇等が示唆された。当初の研究計画通り順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
放射線外照射とレンバチニブの併用療法による相乗効果がin vitro/in vivoにおいて示され、メカニズムについてもある程度は解明できた。シグナル解析については、レンバチニブが作用するとされるVEGFR、FGFRの発現についてウエスタンブロッティングで検討したが、適切な条件設定が難しく評価が困難であった。またレンバチニブによる血管新生阻害作用を放射線療法が増強するか、あるいはレンバチニブが放射線増感作用を有するかどうかについては、今後さらに検討する必要がある。今後は併用療法が血管新生阻害作用に及ぼす効果について、in vitro/in vivoの血管新生評価法を用いた解析をおこなう予定である（tube formation assayや、CD31を用いた免疫組織化学など）。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
