骨と歯の恒常性維持機構におけるグルココルチコイドの機能解析

• Project/Area Number: 20K18465
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57010:Oral biological science-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 畔津 佑季 昭和大学, 歯学部, 助教 (00812190)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: グルココルチコイド / 骨代謝 / メダカ / in vivoイメージング / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / グルココルチコイド受容体 / ミネラルコルチコイド受容体

Outline of Research at the Start

グルココルチコイド（GC）の合成製剤は炎症・自己免疫疾患の治療薬として有用である反面、副作用で骨代謝に悪影響を及ぼす。また歯の発生や恒常性維持への関与も示唆されたため、その機序解明は重要課題であるが、骨や歯の恒常性維持とGCとの関連性には不明な点が多い。申請者は遺伝子改変メダカを用いた骨研究の経験を活かしてGCシグナルを遮断するメダカモデルを作製し、骨の生体イメージング解析や遺伝子発現解析から、骨と歯の恒常性維持におけるGCの機能を解明する。また得られた知見をメダカ、マウス、培養細胞の３つの実験系で検証し、比較することで、骨や歯に対するGCの生理学的意義の一端を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、硬組織の恒常性維持に対するグルココルチコイド（GC）の生理的機能の一端を明らかにすることである。申請者は前年度、GC受容体（GR）と新規因子のトリプル欠損メダカ（GR1/GR2/新規因子欠損メダカ）を作製して、尾ヒレの骨折修復過程における骨芽細胞や破骨細胞の動態解析と、マウス由来の培養骨芽細胞に対するGC製剤の作用を解析した。本年度は下記の実験を行い、得られた研究成果を用いて現在論文を執筆中である。
①GRおよび新規因子の遺伝子欠損がGR下流遺伝子発現に及ぼす影響の解析
GR下流遺伝子は野生型メダカにGC製剤投与すると発現上昇したが、GR1とGR2のダブル遺伝子欠損メダカ（GR1/GR2欠損メダカ）やGR1/GR2/新規因子欠損メダカに投与すると発現上昇が阻害された。また新規因子のシングル欠損メダカにGC製剤を投与しても野生型と同様にGR下流遺伝子発現が上昇したことから、新規因子はGR下流遺伝子の発現にほとんど影響を及ぼさないことが示唆された。
②骨折修復過程の骨形成と骨吸収に対するGRおよび新規因子の作用解析
尾ヒレの骨折修復過程で生じる骨形成はGR1/GR2/新規因子欠損メダカでのみ促進した。一方、骨リモデリング期で生じる骨吸収はGR1/GR2欠損メダカとGR1/GR2/新規因子欠損メダカの両方で促進し、骨の吸収量はGR1/GR2/新規因子欠損メダカのほうが多かったため、骨折修復過程の骨形成は新規因子が、骨吸収はGRと新規因子の両方が抑制的に作用することで正常な骨修復を制御していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Abnormal bone regeneration induced by FK506 in medaka fin revealed by in vivo imaging (2024)
  • Author(s): Kai Otake, Yuki Azetsu, Masahiro Chatani, Akiko Karakawa, Satoko Nishida, Aiko Hirayama, Rina Kobayashi, Nobuhiro Sakai, Noriyuki Suzuki, Masamichi Takami
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: - Issue: 2 Pages: 381-390
  • DOI: 10.1016/j.job.2024.02.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tacrolimus, FK506, promotes bone formation in bone defect mouse model (2024)
  • Author(s): Satoko Nishida, Yuki Azetsu, Masahiro Chatani, Akiko Karakawa, Kai Otake, Hidemitsu Sugiki, Nobuhiro Sakai, Yasubumi Maruoka, Mie Myers, Masamichi Takami
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: - Issue: 2 Pages: 391-402
  • DOI: 10.1016/j.job.2024.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Planar catechin increases bone mass by regulating differentiation of osteoclasts in mice (2024)
  • Author(s): Daiki Sugawara, Nobuhiro Sakai, Yurie Sato, Yuki Azetsu, Akiko Karakawa, Masahiro Chatani, Mirei Mizuno, Yasubumi Maruoka, Mie Myers, Kiyoshi Fukuhara, Masamichi Takami
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: - Issue: 1 Pages: 196-204
  • DOI: 10.1016/j.job.2024.01.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RANKL+ senescent cells under mechanical stress: a therapeutic target for orthodontic root resorption using senolytics (2023)
  • Author(s): Zhou Yue、Nishiura Aki、Morikuni Hidetoshi、Deng Wenqi、Tsujibayashi Toru、Momota Yoshihiro、Azetsu Yuki、Takami Masamichi、Honda Yoshitomo、Matsumoto Naoyuki
  • Journal Title: International Journal of Oral Science Volume: 15 Issue: 1 Pages: 20-20
  • DOI: 10.1038/s41368-023-00228-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of anti-RANKL antibodies administered to pregnant mice on bone and tooth development in neonates (2023)
  • Author(s): Yamaguchi Maho、Takami Masamichi、Azetsu Yuki、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Funatsu Takahiro、Sakai Nobuhiro
  • Journal Title: Journal of Oral Biosciences Volume: - Issue: 2 Pages: 186-194
  • DOI: 10.1016/j.job.2023.03.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Behavior of intracellular lipid droplets during cell division in HuH7 hepatoma cells (2023)
  • Author(s): Tomohiko Makiyama, Takashi Obama, Yuichi Watanabe, Masahiro Chatani, Yuki Azetsu, Kosuke Kawaguchi, Tsuneo Imanaka, Hiroyuki Itabe
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 433 Issue: 2 Pages: 113855-113855
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2023.113855
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cholesterol and fat in diet disrupt bone and tooth homeostasis in mice (2022)
  • Author(s): Sato Yurie、Hosonuma Masahiro、Sugawara Daiki、Azetsu Yuki、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Funatsu Takahiro、Takami Masamichi、Sakai Nobuhiro
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 156 Pages: 113940-113940
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113940
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of Anti?Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand Antibody and Zoledronic Acid on Periapical Lesion Development in Mice (2022)
  • Author(s): Ikeda Megumi、Karakawa Akiko、Takizawa Hideomi、Azetsu Yuki、Sakai Nobuhiro、Chatani Masahiro、Suzuki Noriyuki、Takami Masamichi
  • Journal Title: Journal of Endodontics Volume: 48 Issue: 5 Pages: 632-640
  • DOI: 10.1016/j.joen.2022.02.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neural crest-derived cells possess differentiation potential to keratinocytes in the process of wound healing (2022)
  • Author(s): Takizawa Hideomi、Karakawa Akiko、Suzawa Tetsuo、Chatani Masahiro、Ikeda Megumi、Sakai Nobuhiro、Azetsu Yuki、Takahashi Masahiro、Urano Eri、Kamijo Ryutaro、Maki Koutaro、Takami Masamichi
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 146 Pages: 112593-112593
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112593
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] メダカからひも解く骨の科学 (2020)
  • Author(s): 畔津佑季、百々悠介、髙見正道、茶谷昌宏
  • Journal Title: 整形・災害外科９月 Volume: 63
• [Journal Article] Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice (2020)
  • Author(s): Kiyohara S, Sakai N, Handa K, Yamakawa T, Ishikawa K, Chatani M, Karakawa A, Azetsu Y, Munakata M, Ozeki M, Negishi-Koga T, Takami M
  • Journal Title: J Oral Biosci Volume: - Issue: 2 Pages: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • Author(s): Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • Journal Title: Bone Volume: 133 Pages: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Tacrolimus stimulates bone repair in fish and mice (2024)
  • Author(s): Hidemitsu Sugiki, Yuki Azetsu, Masamichi Takami
  • Organizer: 2024 IADR/AADOCR/CADR General Session & Exhibition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝子改変メダカのin vivoイメージングモデルを用いたFK506による骨再生促進機構の解析 (2023)
  • Author(s): 大竹 開, 畔津 佑季, 西田 訓子, 茶谷 昌宏, 唐川 亜希子, 坂井 信裕, 高見 正道
  • Organizer: 第8回日本骨免疫学会
• [Presentation] 免疫抑制薬は骨芽細胞の分化ステージによって作用が異なる (2023)
  • Author(s): 西田 訓子, 大竹 開, 畔津 佑季, 唐川 亜希子, 茶谷 昌宏, 坂井 信裕, 高見 正道
  • Organizer: 第8回日本骨免疫学会
• [Presentation] 平面型カテキン[planar catechin:PCat]の骨量増加作用 (2023)
  • Author(s): 菅原 大貴, 高見 正道, 畔津 佑季, 唐川 亜希子, 茶谷 昌宏, 水野 美麗, 福原 潔, 坂井 信裕
  • Organizer: 第8回日本骨免疫学会
• [Presentation] 骨代謝に対する平面型カテキンの薬理作用 (2023)
  • Author(s): 菅原 大貴，畔津 佑季，唐川亜希子，茶谷 昌宏，坂井 信裕，高見 正道
  • Organizer: 第41回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] Analysis of stimulatory effects of tacrolimus on bone repair in medaka fish and mice (2023)
  • Author(s): 杉木 秀光，畔津 佑季，高見 正道
  • Organizer: 令和５年度スチューデント・クリニシャン・リサーチ・プログラム(SCRP)日本代表選抜大会
• [Presentation] 骨修復に対するタクロリムスの作用－遺伝子改変メダカとマウスを用いた解析－ (2023)
  • Author(s): 畔津佑季，唐川亜希子，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第43回日本歯科薬物療法学会・4学会合同学術大会
• [Presentation] 根尖性歯周炎モデルマウスでは骨吸収抑制薬の骨量増加作用が減弱する (2023)
  • Author(s): 唐川亜希子，池田めぐみ，瀧澤秀臣，上川正悟，畔津佑季，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第43回日本歯科薬物療法学会・4学会合同学術大会
• [Presentation] 根尖性歯周炎モデルマウスにおける骨吸収抑制薬の作用解析 (2023)
  • Author(s): 唐川亜希子，池田めぐみ，瀧澤秀臣，畔津佑季，茶谷昌宏，鈴木規元，高見正道
  • Organizer: 第149回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] ラットとマウスで破骨細胞形成支持能が異なる原因の解明 (2023)
  • Author(s): 畔津佑季，唐川亜希子，茶谷昌宏，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第149回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 平面型カテキン[plannar catechin:PCat]による骨量増加作用の解析 (2023)
  • Author(s): 菅原大貴，畔津佑季，唐川亜希子，茶谷昌宏，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第149回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 骨芽細胞分化機能に対する免疫抑制薬の作用の解析 (2023)
  • Author(s): 西田訓子，畔津佑季，大竹 開，唐川亜希子，茶谷昌宏，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第149回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 遺伝子改変メダカを用いたFK506による骨再生促進メカニズムのin vivoイメージング解析 (2023)
  • Author(s): 大竹 開，畔津佑季，西田訓子，茶谷昌宏，唐川亜希子，坂井信裕，高見正道
  • Organizer: 第149回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] メダカの鰭（ひれ）に局在する酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（Trap）陽性細胞の機能解析 (2023)
  • Author(s): 茶谷昌宏，小林俊介，百々悠介，畔津佑季，高木孝士，高見正道
  • Organizer: 第149回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] ラットの骨髄－骨芽細胞共存培養系では破骨細胞が形成されない原因の解明 (2022)
  • Author(s): 畔津 佑季, 栗谷 未来, 山口 真帆, 茶谷 昌宏, 唐川 亜希子, 坂井 信裕, 高見 正道
  • Organizer: 第7回日本骨免疫学会
• [Presentation] 遺伝子改変メダカの骨折修復におけるグルココルチコイド受容体とミネラルコルチコイド受容体の機能解析 (2022)
  • Author(s): 畔津 佑季, 高見 正道, 茶谷 昌宏
  • Organizer: 第40回日本骨代謝学会学術集会 2020年度研究助成成果報告
  • Invited
• [Presentation] 餌中のコレステロールと脂質がマウスの骨と歯の恒常性を破壊する (2022)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵, 細沼雅弘, 菅原大貴, 畔津佑季, 唐川亜希子, 茶谷昌宏, 船津敬弘, 高見正道, 坂井信裕
  • Organizer: 第69回昭和大学学士会総会
• [Presentation] 妊娠マウスへの骨吸収抑制薬投与は仔マウスの歯の形成障害をもたらす (2022)
  • Author(s): 山口真帆,坂井信裕,唐川亜希子,畔津祐季,茶谷昌弘,高見正道,船津敬弘
  • Organizer: 第69回昭和大学学士会総会
• [Presentation] Administer the bone resorption inhibitor to pregnant mouse bring a development of tooth disorder in the neonate mouse. (2022)
  • Author(s): 山口 真帆, 坂井信裕, 唐川亜希子, 茶谷昌宏, 畔津佑季, 髙見正道
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 脂質およびコレステロールの摂取バランスがマウスの硬組織の恒常性に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵, 坂井信裕, 唐川亜希子, 畔津佑季, 茶谷昌宏, 高見正道
  • Organizer: 第7回日本骨免疫学会
• [Presentation] 妊娠マウスへの骨吸収抑制薬投与は新生仔における歯の成長障害をもたらす (2022)
  • Author(s): 山口 真帆, 坂井信裕, 唐川亜希子,茶谷昌宏, 畔津佑季, 髙見正道
  • Organizer: 第7回日本骨免疫学会
• [Presentation] 神経堤由来細胞は創傷治癒過程においてケラチノサイトへの分化能を有する (2022)
  • Author(s): 瀧澤秀臣, 唐川亜希子, 須澤徹夫, 茶谷昌宏, 池田めぐみ, 坂井信裕, 畔津佑季, 髙橋正皓, 浦野絵里, 上條竜太郎, 槇宏太郎, 高見正道
  • Organizer: 第7回日本骨免疫学会
• [Presentation] Periostin is a critical factor for tooth and bone development (2022)
  • Author(s): 鈴木 智子, 佐藤 ゆり絵, 畔津 佑季, 坂井 信裕, 高見 正道
  • Organizer: 令和4年度スチューデント・クリニシャン・リサーチ・プログラム(SCRP)日本代表選抜大
• [Presentation] 遺伝子改変メダカの骨折修復におけるグルココルチコイド受容体とミネラルコルチコイド受容体の機能解析 (2022)
  • Author(s): 畔津佑季, 高見正道, 茶谷昌宏
  • Organizer: 第40回 日本骨代謝学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ラットの骨髄－骨芽細胞共存培養系では破骨細胞が形成されない原因の解明 (2022)
  • Author(s): 畔津佑季, 栗谷未来, 山口真帆, 茶谷昌宏, 唐川亜希子, 坂井信裕, 高見正道
  • Organizer: 第7回 日本骨免疫学会
• [Presentation] 口蓋創傷治癒過程における神経堤由来細胞の機能解析 (2021)
  • Author(s): 瀧澤秀臣, 唐川亜希子, 茶谷昌宏, 須澤徹夫, 坂井信裕, 畔津佑季, 池田めぐみ, 髙橋正皓, 浦野絵里, 上條竜太郎, 槇宏太郎, 高見正道
  • Organizer: 第68回 昭和大学学士会総会
• [Presentation] 骨吸収抑制薬が実験的根尖性歯周炎の進展に及ぼす影響の解析 (2021)
  • Author(s): 池田めぐみ, 瀧澤秀臣, 唐川亜希子, 坂井信裕, 茶谷昌宏, 畔津佑季, 鈴木規元, 高見正道
  • Organizer: 第68回 昭和大学学士会総会
• [Presentation] 口蓋創傷治癒過程における神経堤由来細胞の役割 (2021)
  • Author(s): 瀧澤秀臣, 唐川亜希子, 茶谷昌宏, 須澤徹夫, 池田めぐみ, 坂井信裕, 畔津佑季, 髙橋正皓, 浦野絵里, 上條竜太郎, 槇宏太郎, 高見正道
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 口蓋創傷治癒過程における神経堤由来細胞の役割 (2021)
  • Author(s): 瀧澤秀臣, 唐川亜希子, 茶谷昌宏, 須澤徹夫, 坂井信裕, 畔津佑季, 浦野絵里, 上條竜太郎, 槇宏太郎, 高見正道
  • Organizer: 第63回 歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 脂質およびコレステロール摂取量がマウスの歯と骨の恒常性に及ぼす影響 (2021)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵, 坂井信裕, 唐川亜希子, 畔津佑季, 茶谷昌宏, 髙見正道
  • Organizer: 第63回 歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 骨吸収抑制薬が実験的根尖性歯周炎の成立に及ぼす影響の解析 (2021)
  • Author(s): 池田めぐみ, 瀧澤秀臣, 唐川亜希子, 坂井信裕, 茶谷昌宏, 畔津佑季, 鈴木規元, 高見正道
  • Organizer: 第39回 日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 妊娠マウスへの抗RANKL抗体及びゾレドロネート投与は新生仔における歯の発生障害をもたらす (2021)
  • Author(s): 山口真帆, 坂井信裕, 佐藤ゆり絵, 栗谷未来, 唐川亜希子, 畔津佑季, 茶谷昌宏, 髙見正道
  • Organizer: 第39回 日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 高コレステロール食によって誘発されるマウス骨量低下の解析 (2020)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵，坂井信裕，黒滝優太朗，細沼雅弘，唐川亜希子，畔津佑季，茶谷昌宏，髙見正道
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 遺伝子改変メダカを用いた骨折治癒過程における髄鞘と骨芽細胞の機能解明 (2020)
  • Author(s): 百々 悠介、茶谷 昌宏、石川 紘司、畔津 佑季、永井 隆士、木内 祐二、高見 正道、稲垣 克記
  • Organizer: 第40回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 骨および歯の恒常性維持におけるグルココルチコイド受容体の機能-遺伝子改変メダカを用いた解析- (2020)
  • Author(s): 畔津 佑季、茶谷 昌宏、唐川 亜希子、坂井 信裕、髙見 正道
  • Organizer: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 脂質の過量摂取が歯の恒常性維持機構に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 坂井 信裕、黒滝 優太朗、佐藤 ゆり絵、畔津 佑季、唐川 亜希子、茶谷 昌宏、髙見 正道
  • Organizer: 第142回 日本薬理学会関東部会