腫瘍発生を促進させる自己免疫状態での新規腫瘍免疫システムの解明

Research Project

Project/Area Number	20K18484
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research Institution	Kagoshima University
Principal Investigator	近藤智之鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 助教 (10782873)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	腫瘍免疫 / 自己免疫 / 自己免疫疾患
Outline of Research at the Start	代表的な自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの患者では血液系腫瘍や肺癌などの罹患リスクが亢進するという報告があるが、自己免疫状態の免疫細胞が発がん過程でどの様に作用するかなど自己免疫と発がんについての関連性は不明な点が多く残されている現状である。そこで、申請研究では自己免疫疾患モデルマウスを化学発がんさせ、発がん過程における免疫細胞の分画や遺伝子発現の変化などを詳細に解析する事で、免疫異常（自己免疫）が発がんを促進させるメカニズムの解明を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	自己免疫状態が腫瘍発生に関与する基礎的な免疫動態を明らかにするために、自己免疫疾患モデルマウスとしてB6/lprマウス（FAS遺伝子の突然変異マウスで、末梢で自己反応性のリンパ球にアポトーシスが生じず全身性エリテマトーデス様の症状を示す)を、コントロールとしてC57/BL6マウスを用い、発がん性物質であるAOM (Azoxymethane)の腹腔内への投与及び特異的腸炎誘発剤であるDSS (Dextran sodium sulfate)の自由飲水投与を行うことで大腸癌を発症するモデルの化学発がん実験を行なった結果、コントロールマウスと自己免疫疾患モデルマウスのいずれも大腸に腺腫の発生を認めたが、自己免疫疾患モデルマウスにのみ粘膜筋板を超え粘膜固有層に浸潤する癌胞巣を認める明らかな浸潤癌の発生を組織学的に昨年度までに確認した。また、腫瘍発生個数には摂取後同一週で比較した時に、自己免疫疾患マウスの方が多い傾向にあるものの有意な差は認めなかった。免疫学的な原因の探求のため、AOM投与後に、腫瘍免疫を抑制性に制御する制御性T細胞と制御性B細胞の末梢血中での割合をフローサイトメーターを用いて解析した。その結果、AOM投与後３週で自己免疫疾患モデルマウスでは、制御性T細胞の割合は発がん性物質非投与群に比べ投与群で有意に増加していた。一方でコントロールマウスでは変化が見られなかった。これらより、発癌過程において自己免疫疾患状態では、制御性T細胞による腫瘍免疫の抑制が亢進している可能性が考えられた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 現在までの解析で、自己免疫状態では腫瘍の発生・増殖を亢進させる事が示唆され、制御性T細胞などの腫瘍免疫を抑制させる細胞の割合が増加している事が分かったが、具体的メカニズムに関する検索が遅れているため。
Strategy for Future Research Activity	現在までは、発生した腫瘍は発がん材投与後長期経過して解析していたが、短期での解析を行い腫瘍発生までの時間を詳細に比較する必要がある。また、免疫細胞に関するフローサイトメトリーは末梢血でのみ解析を行なっていたので、腫瘍組織そのものでも解析し血中と末梢組織中での違いを比較検討する必要がある。