糖尿病モデル動物の歯周組織の創傷治癒に経口糖尿病治療薬が与える効果

• Project/Area Number: 20K18529
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57030:Conservative dentistry-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 城戸 大輔 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 特任助教 (40822549)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 歯周病 / 創傷治癒 / 糖尿病

Outline of Research at the Start

現在我が国では経口糖尿病治療薬として7系統の薬剤が用いられており、そのうちビグアナイド系薬剤は糖代謝に関与するAMPキナーゼを活性化し糖代謝を促進する特徴を、またチアゾリジン系薬剤は細胞内インスリンシグナルを正常化する特徴を有することが報告されている。そこで本研究ではこれらの薬剤が歯周組織においても糖代謝を改善しインスリン抵抗性を改善するとの仮説を立てた。本研究では、糖尿病モデルラットを用いたin vivo実験、および動物組織より単離した歯肉線維芽細胞を使用したin vitro実験を実施し、ビグアナイド系薬剤およびチアゾリジン系薬剤が歯周組織の創傷治癒を改善する効果を有するかを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の学術的背景として、予てより指摘される糖尿病と歯周病の相互関係性が挙げられる。細菌感染症である歯周炎と、代謝疾患である糖尿病の相互関係については多くの研究がなされており、近年では、好中球の機能不全、コラーゲン合成阻害、微小循環障害、線維芽細胞機能不全、最終糖化産物や酸化ストレスによる組織破壊への関与などが報告されているが、未だ詳細は不明である。本研究の目的は、経口糖尿病治療薬が糖尿病患者の歯科治療に対して発揮する効果を明らかにすることである。現在我が国では経口糖尿病治療薬として7系統の薬剤が用いられており、そのうちビグアナイド系薬剤は糖代謝に関与するAMPキナーゼを活性化し糖代謝を促進する特徴を、またチアゾリジン系薬剤は細胞内インスリンシグナルを正常化する特徴を有することが報告されている。そこで申請者はそのうちのビグアナイド系薬剤の特徴を鑑み、ビグアナイド系薬剤であるメトホルミンが歯周組織においても糖代謝を改善しインスリン抵抗性を改善するとの仮説を立てた。糖尿病モデル動物でのin vivo実験においてメトホルミン投与が空腹時血糖の抑制や耐糖能異常やインスリン抵抗性の改善することを示した。さらに、糖尿病モデル動物においては遅延する創傷治癒が、メトホルミン投与によってその遅延が改善することも明らかにした。In vitro実験において、メトホルミンが細胞にどのような影響を与えるかについては今後さらなる検討が必要である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

in vitro研究において、薬液影響下での細胞の挙動が安定せず細胞種の検討やメトホルミンの濃度の再検討を実施しながら検討を重ねているため、予定よりもやや遅延している。

Strategy for Future Research Activity

これまでに行ったIn vitro研究によって細胞挙動が徐々に安定するようになってきているため、本実験に移行しメトホルミンが細胞に与える影響について明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] Metformin accelerates wound healing by Akt phosphorylation of gingival fibroblasts in insulin-resistant prediabetes mice (2022)
  • Author(s): 54.Hiromi Kominato, Kohei Takeda, Koji Mizutani, Risako Mikami, Daisuke Kido, Prima Buranasin, Natsumi Saito , Shu Takemura , Keita Nakagawa , Toshiyuki Nagasawa , Takanori Iwata
  • Journal Title: J Periodontol Volume: 93 Issue: 2 Pages: 256-158
  • DOI: 10.1002/jper.21-0362
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association between circulating tumor necrosis factor receptors and oral bacterium in patients receiving hemodialysis: a cross-sectional study (2021)
  • Author(s): Mikami R, Mizutani K, Gohda T, Gotoh H, Matsuyama Y, Aoyama N, Matsuura T, Kido D, Takeda K, Izumi Y, Fujiwara T, Iwata T
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 25 Issue: 1 Pages: 58-65
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01952-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research