Inter-organ regulation of skeletal muscle atrophy

• Project/Area Number: 20K19641
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Fujimaki Shin 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (10795678)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 筋萎縮 / 血管内皮細胞 / Dll4-Notch2軸 / Notch2 / Dll4 / Notchシグナル / 臓器連関

Outline of Research at the Start

超高齢化や生活習慣病の蔓延によって、要介護者が増加している我が国において、骨格筋量を調節するメカニズムの解明は、加齢に伴う筋萎縮（サルコペニア）やそれと重複して起こる廃用性筋萎縮・糖尿病性筋萎縮の治療方策を講じる上で極めて重要な課題である。本研究は、筋組織だけを対象にして実施されてきた従来の骨格筋研究に「臓器連関」という新たな視点を加え、筋萎縮を制御する新規分子基盤の構築を目指す。本研究の成果から、骨格筋量の調節機構が明らかになることで、それを標的とした筋萎縮の予防・治療方策の開発が進み、介護予防や健康寿命の延伸につながることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to clarify the upstream mechanism initiating muscle atrophy, and discovered "the vascular Dll4-muscular Notch2 axis": vascular endothelial cells release the soluble form of Dll4, which activates muscular Notch2, leading to muscle atrophy. Blocking this axis by genetic models, neutralizing antibodies, and low-molecular weight compounds prevents disuse- or diabetes-induced muscle atrophy and promotes overloading-induced muscle hypertrophy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、これまで通説となっていた「Notch = 幹細胞」という考え方を打破し、成熟した筋線維におけるNotchシグナルの機能を明らかにしたことで、Notchの研究に新たな展開を生む新規性の高い知見である。また本研究成果は、血管が酸素や栄養素を末梢に運ぶ単なる輸送担体ではなく、直接的に筋量調節を行う機能を有していることを示しており、骨格筋研究のさらなる発展に寄与しうるものである。本成果をさらに深めることで、各種筋萎縮症に対する治療法開発や創薬応用を実現したいと強く考える。

Research Products

• [Journal Article] The endothelial Dll4?muscular Notch2 axis regulates skeletal muscle mass (2022)
  • Author(s): Fujimaki Shin、Matsumoto Tomohiro、Muramatsu Masashi、Nagahisa Hiroshi、Horii Naoki、Seko Daiki、Masuda Shinya、Wang Xuerui、Asakura Yoko、Takahashi Yukie、Miyamoto Yuta、Usuki Shingo、Yasunaga Kei-ichiro、Kamei Yasutomi、Nishinakamura Ryuichi、Minami Takashi、Fukuda Takaichi、Asakura Atsushi、Ono Yusuke
  • Journal Title: Nature Metabolism Volume: 4 Issue: 2 Pages: 180-189
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00533-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 組織内細胞連関による筋量調節 (2022)
  • Author(s): 藤巻慎
  • Organizer: 第7回日本血管生物医学若手研究会
• [Presentation] Endothelial－muscular axis regulates skeletal muscle mass (2021)
  • Author(s): Shin Fujimaki
  • Organizer: The 16th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research