| Project/Area Number |
20K22919
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0903:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Ebata Satoshi 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80884569)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | B細胞 / 全身性強皮症 / 単一細胞解析 / リツキシマブ / 血管内皮細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
全身性強皮症（systemic sclerosis; SSc）では、B細胞が病態形成に中心的役割を果たす。SScの治療抵抗性や病勢には、自己反応性Ｂ細胞が関与すると考えられている。これまでsingle B cellを蛋白質レベルで解析する技術が無く、これら自己反応性B細胞の解析は困難だった。本研究では最新のマイクロ流体力学を応用し、マイクロ血管モデルを作成して血管内皮細胞と反応する自己応答性Ｂ細胞をsingle cellレベルで解析する。血管内皮細胞に接着し組織に浸潤する自己応答性B細胞が、全身性強皮症の病態や治療抵抗性に果たす役割を明らかにし、より効果の高い治療法開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In patients and mouse models of systemic scleroderma (SSc), many B cells adhered to vascular endothelial cells in a microvascular model. Single-cell analysis of these B cells by micro-ELISA revealed a high percentage of autoreactive B cells producing anti-vascular endothelial cell antibodies and anti-topoisomerase I antibodies.
This subpopulation of autoreactive B cells was divided into those with strong adhesion to vascular endothelial cells (strongly adherent B cells) and those with weak adhesion (weakly adherent B cells), and strongly adherent B cells were found to be increased in patients with severe SSc and in mouse models of severe SSc. Weakly adherent B cells were more likely to produce IL-10, an anti-inflammatory cytokine, while strongly adherent B cells were more likely to produce IL-6, an inflammatory cytokine.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
全身性強皮症は、予後不良な自己免疫疾患であり、難病に指定されている。2021年に新規の治療薬としてリツキシマブが保険承認されたが全ての患者に等しく有効というわけではなく、リツキシマブに対して治療抵抗性を示す患者がいるメカニズムは解明されていなかった。
本研究では、単一細胞解析の技術を用いることで、重症の全身性強皮症の病態形成において、炎症性サイトカインを産生する一部の自己応答性B細胞が重要な役割を果たしていることが示唆された。この研究成果は、リツキシマブに対する治療効果が乏しい全身性強皮症患者がいる理由の解明や、より効果的な治療薬を開発するための大きな助けになると考えられる。
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