| Project/Area Number |
21H02670
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
田中 利男 三重大学, 医学系研究科, 特定教授 (00135443)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺見 文宏 三重大学, 医学系研究科, 研究員 (50370599)
山田 佳代子 三重大学, 医学系研究科, 技術補佐員 (90866948)
山本 恭子 三重大学, 医学系研究科, 技術補佐員 (90892480)
杉本 和史 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60378370)
為田 雅彦 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (10626493)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2021: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
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| Keywords | zebrafish / oncocardiology / ハイスループットスクリーニング / nilotinib / sorafenib / 心毒性防御遺伝子 / cardiotoxic genes / ハイスループットスクリーニングシステム / 心毒性機構解析 / がん分子標的薬 / ゼブラフィッシュ / ①ハイスループットスクリーニングシステム / ②心毒性防御遺伝子 / ③心毒性機構解析 / ④がん分子標的薬 / ⑤ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、がん分子標的薬の最も深刻な副作用である心毒性に焦点を当て、新しいin vivoハイスループットスクリーニングシステムを構築し、大規模ながん分子標的薬スクリーニングを実施する。具体的には、以下の３層のシステムからなる新しいOncocardiology研究法を構築する。１）高感度ハイスループットin vivoフェノタイプスクリーニングシステム、２）定量的心機能イメージングシステム。３）心毒性が新しく見出されたがん分子標的薬については、心毒性発現濃度におけるトランスクリプトーム解析により、異常発現上昇遺伝子群と異常発現低下遺伝子群のネットワーク解析などから、心毒性防御遺伝子を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
全自動高感度高精度心毒性スクリーニングシステムを構築し、臨床心毒性との相関性を解析するために創製した、３種類の心筋に選択的蛍光タンパク質が発現する透明なゼブラフィッシュにより、がん分子標的薬をスクリーニングした。
緑色蛍光蛋白質(GFP)を第１５染色体に挿入したゼブラフィッシュSAG4Aが、心筋選択的に発現するゼブラフィッシュと透明(nacre)ラインと交配し、 MieKomachi009:MK009を創製し、これにより進行した肝細胞がんなどの治療に使用されているsorafenibとCMLの治療に使用されるnilotinibの心蛍光面積や心蛍光強度に対する濃度依存性変化を解析した。すなわち、２４時間の薬物暴露後、６時間以内に心臓動画撮影し、ImageJ心臓動画マクロプログラムで解析を行った。その結果、これら分子標的薬により、sorafenibは、蛍光面積減少かつ蛍光強度増加、nilotinibは、 蛍光面積増加かつ蛍光強度現象という、全く異なる作用を見出した。
さらに、各がん分子標的薬による心筋トランスクリプトーム解析により、まず各がん分子標的薬の心毒性機構解明を試みた。その結果、明らかに心蛍光面積や 心蛍光強度に対する濃度依存性変化が全く異なるsorafenibとnilotinibによる心トランスクリプトーム変化の明確な差異が認められた。すなわちsorafenib選択的 に発現上昇する２１４遺伝子、発現低下する７遺伝子、nilotinib選択的に発現上昇する８３遺伝子、発現低下する２９２遺伝子を見出した。さらにnilotinibにより選択的に発現が増加するヒト相同心筋遺伝子は、MYH2,6,7, SRL, RYR2, TNNC1, ATP2A2などであった。現在これらのnilotinibによる心筋毒性機構や心筋毒性防御機構における機能的役割を解析している。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
