Molecular mechanism of bidirectional signalings between nuclear epigenome and mitochondria and their biological significance

• Project/Area Number: 21H02686
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: エピゲノム / ミトコンドリア / 遺伝子 / 代謝 / クロマチン

Outline of Research at the Start

核エピゲノムはミトコンドリア由来の代謝物を用いて化学修飾されており、他方、ミトコンドリアのタンパク質の殆どは核ゲノムにコードされている。このため、両者のコミュニケーションが細胞機能の恒常性に不可欠である。細胞核からミトコンドリアへの順行性経路、ミトコンドリアから細胞核への逆行性経路の２つのシグナリングについて解明を目指し、生命現象における意義を理解する。

Outline of Annual Research Achievements

核エピゲノムはミトコンドリア由来の代謝物（アセチルCoAやS-アデノシルメチオニンなど）を用いて化学修飾されており、他方、ミトコンドリアのタンパク質の殆どは核ゲノムにコードされている。このため、両者のコミュニケーションが細胞機能の恒常性維持に不可欠である。細胞核からミトコンドリアへの順行性経路、ミトコンドリアから細胞核への逆行性経路の２つのシグナリングがあるが、その分子機序には不明な点が多い。本研究では、エピゲノムとミトコンドリアの相互作用に着目し、両向性シグナリングの機構を明らかにすることを目的とした。具体的には、上記のエピゲノム・転写因子の解析から、順行性経路を明らかにする。また、ミトコンドリアストレスによる逆行性経路、標的遺伝子座とエピゲノム制御の解明に挑む。生命現象における両向性シグナリングの生物学的な意義について理解を目指した。とくに、LSD1リジン脱メチル化酵素の骨格筋特異的なKOマウスの解析から、LSD1はグルココルチコイドや持久運動などの環境刺激への応答を適正化することを報告した。ミトコンドリアストレスによる逆行性経路において、amphiregulin（AREG）やthrombospondin 1 (THBS1) などの分泌表現型が誘導されること、c-JUNおよびYAP1のシグナリングを介してAREG遺伝子やTHBS1遺伝子のエンハンサーが活性化されることを報告した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

エピゲノムとミトコンドリアを機能的に連結する因子について、新知見を得ている。とくに、LSD1脱メチル化酵素が骨格筋の環境適応に働くこと、ミトコンドリアストレスによる分泌表現型の分子機序という最先端の研究成果が出ているため。

Strategy for Future Research Activity

本研究は、当初の計画以上に進展してきたため、最終年度に向けて研究を推進する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [Int'l Joint Research] Cologne大学(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [Int'l Joint Research] Khon Kaen大学(タイ)
• [Int'l Joint Research] Paris大学(フランス)
• [Int'l Joint Research]
• [Int'l Joint Research] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [Int'l Joint Research] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [Int'l Joint Research] Novartis Pharma AG(スイス)
• [Int'l Joint Research] Khon Kaen大学(タイ)
• [Int'l Joint Research] Paris大学(フランス)
• [Journal Article] LSD1 defines the fiber type-selective responsiveness to environmental stress in skeletal muscle (2023)
  • Author(s): Araki Hirotaka、Hino Shinjiro、Anan Kotaro、Kuribayashi Kanji、Etoh Kan、Seko Daiki、Takase Ryuta、Kohrogi Kensaku、Hino Yuko、Ono Yusuke、Araki Eiichi、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: eLife Volume: 12
  • DOI: 10.7554/elife.84618
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lactic acidosis induces metabolic and phenotypic reprogramming in cholangiocarcinoma cells via the upregulation of thrombospondin‐1 (2023)
  • Author(s): Thamrongwaranggoon Ubonrat、Kuribayashi Kanji、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Koga Tomoaki、Seubwai Wunchana、Wongkham Sopit、Nakao Mitsuyoshi、Hino Shinjiro
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 4 Pages: 1541-1555
  • DOI: 10.1111/cas.15699
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chromatin Immunoprecipitation Sequencing (ChIP-seq) for Detecting Histone Modifications and Modifiers (2023)
  • Author(s): Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 2577 Pages: 55-64
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2724-2_4
  • ISBN: 9781071627235, 9781071627242
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondrial stress induces AREG expression and epigenomic remodeling through c-JUN and YAP-mediated enhancer activation (2022)
  • Author(s): Hino Yuko、Nagaoka Katsuya、Oki Shinya、Etoh Kan、Hino Shinjiro、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 50 Issue: 17 Pages: 9765-9779
  • DOI: 10.1093/nar/gkac735
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lactic acidosis promotes aggressive features of cholangiocarcinoma cells via upregulating ALDH1A3 expression through EGFR axis (2022)
  • Author(s): Thamrongwaranggoon Ubonrat、Detarya Marutpong、Seubwai Wunchana、Saengboonmee Charupong、Hino Shinjiro、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi、Wongkham Sopit
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 302 Pages: 120648-120648
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120648
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biosynthesis of S-adenosyl-methionine enhances aging-related defects in Drosophila oogenesis (2022)
  • Author(s): Hayashi Yoshiki、Kashio Soshiro、Murotomi Kazutoshi、Hino Shinjiro、Kang Woojin、Miyado Kenji、Nakao Mitsuyoshi、Miura Masayuki、Kobayashi Satoru、Namihira Masakazu
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09424-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of the transcription repressor ZHX3 induces senescence-associated gene expression and mitochondrial-nucleolar activation (2022)
  • Author(s): Igata Tomoka、Tanaka Hiroshi、Etoh Kan、Hong Seonghyeon、Tani Naoki、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 1 Pages: 02624880262488-02624880262488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262488
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ribosomal protein L5 facilitates rDNA-bundled condensate and nucleolar assembly (2022)
  • Author(s): Matsumori Haruka、Watanabe Kenji、Tachiwana Hiroaki、Fujita Tomoko、Ito Yuma、Tokunaga Makio、Sakata-Sogawa Kumiko、Osakada Hiroko、Haraguchi Tokuko、Awazu Akinori、Ochiai Hiroshi、Sakata Yuka、Ochiai Koji、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、Goldberg Ilya G、Tokunaga Kazuaki、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 5 Issue: 7 Pages: 1-18
  • DOI: 10.26508/lsa.202101045
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis (2022)
  • Author(s): Kanki Yasuharu、Muramatsu Masashi、Miyamura Yuri、Kikuchi Kenta、Higashijima Yoshiki、Nakaki Ryo、Suehiro Jun-ichi、Sasaki Yuji、Kubota Yoshiaki、Koseki Haruhiko、Morioka Hiroshi、Kodama Tatsuhiko、Nakao Mitsuyoshi、Kurotaki Daisuke、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 38 Issue: 6 Pages: 110332-110332
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110332
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Histone deacetylation regulates nucleotide excision repair through an interaction with the XPC protein (2022)
  • Author(s): Kusakabe M, Kakumu E, Kurihara F, Tsuchida K, Maeda T, Tada H, Kusao K, Kato A, Yasuda T, Matsuda T, Nakao M, Yokoi M, Sakai W, Sugasawa K
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 4 Pages: 104040-104040
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LSD1 defines erythroleukemia metabolism by controlling the lineage-specific transcription factors GATA1 and C/EBPα (2021)
  • Author(s): Kohrogi Kensaku、Hino Shinjiro、Sakamoto Akihisa、Anan Kotaro、Takase Ryuta、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Araki Kazutaka、Sato Tetsuya、Nakamura Kimitoshi、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 5 Issue: 9 Pages: 2305-2318
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High glucose-ROS conditions enhance the progression in cholangiocarcinoma via upregulation of MAN2A2 and CHD8 (2021)
  • Author(s): Thonsri U, Wongkham S, Wongkham C, Hino S, Nakao M, Roytrakul S, Koga T, Seubwai W
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Issue: 1 Pages: 254-264
  • DOI: 10.1111/cas.14719
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation (2021)
  • Author(s): Arima Yuichiro、Nakagawa Yoshiko、Takeo Toru、Ishida Toshifumi、Yamada Toshihiro、et al.
  • Journal Title: Nature Metabolism Volume: 3 Issue: 2 Pages: 196-210
  • DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • Author(s): Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • Journal Title: Blood Cancer Discovery Volume: in press Issue: 4 Pages: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sexual fate of murine external genitalia development: Conserved transcriptional competency for male-biased genes in both sexes (2021)
  • Author(s): Kajioka Daiki、Suzuki Kentaro、Matsushita Shoko、Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Takada Shuji、Isono Kyoichi、Takeo Toru、Kajimoto Mizuki、Nakagata Naomi、Nakao Mitsuyoshi、Suyama Mikita、DeFalco Tony、Miyagawa Shinichi、Yamada Gen
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 23
  • DOI: 10.1073/pnas.2024067118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2020)
  • Author(s): Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Soken Tsuchiya, Toshiaki Okuno, Mai Ohba, Takako Ichiki, Satoshi Iwamoto, Hirotsugu Uzawa, Keiko Kitajima, Chikara Meno, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Yoshinori Fukui, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Yukihiko Sugimoto, and Mitsuyoshi Nakao, Takehiko Yokomizo.
  • Journal Title: Cellular & Molecular Immunology Volume: 8 Issue: 6 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 細胞老化とミトコンドリアストレスによる分泌表現型のエピジェネティック制御 (2022)
  • Author(s): 中尾光善、日野裕子、衛藤貫、田中宏、日野信次朗
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] リジン脱メチル化酵素LSD1は骨格筋において環境ストレス応答性の適応限界を規定する (2022)
  • Author(s): 荒木裕貴、日野信次朗、栗林寛至、阿南浩太郎、中尾光善
  • Organizer: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Invited
• [Presentation] エピゲノム制御による表現型形成と病態の分子基盤 (2022)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第4回名古屋産学官・医連携研究会
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic regulation of cellular stress-induced secretory phenotypes (2022)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: The 4th Anniversary Symposium for Double Degree Program between partner universities in Thailand and Kumamoto University, Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エピゲノム制御による表現型バリエーションの分子基盤 (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第125回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] エピゲノム制御によるがんのエネルギー代謝型の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 日野信次朗、興梠健作、坂元顕久、中尾光善
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] エピゲノム制御によるがんの代謝型と細胞特性の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 代謝メモリー（エピゲノム）からDOHaD説を科学する (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第25回鹿児島県小児内分泌研究会
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic basis of endocrine therapy-resistance and emerging therapeutic strategy in breast cancer (2021)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: The 21th Annual Meeting of the East Asian Union of Human Genetics Societies
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 食と医療 (2023)
  • Author(s): 中尾光善
  • Total Pages: 89
  • Publisher: 講談社エディトリアル
• [Book] 医学の歩み (2023)
  • Author(s): 日野裕子、日野信次朗、中尾光善
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] 生体の科学（増大号） (2023)
  • Author(s): 中尾光善
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 実験医学増刊（個人差の理解へ向かう肥満症研究） (2021)
  • Author(s): 日野信次朗、荒木裕貴、中尾光善
  • Total Pages: 228
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp