変異インフルエンザウイルス感染防御に有効な記憶B細胞活性化機構の解明

• Project/Area Number: 21H02740
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49060:Virology-related
• Research Institution: Ehime University (2022-2023); Osaka University (2021)
• Principal Investigator: 新中須 亮 愛媛大学, 学術支援センター, 准教授 (00451758)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 毅 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (80466838)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 免疫記憶B細胞 / 変異インフルエンザウイルス / 胚中心 / インフルエンザ / 液性免疫 / B細胞 / 抗体 / 感染防御 / 免疫記憶

Outline of Research at the Start

インフルエンザ感染において、HAに対する抗体は、生体防御の観点から最も重要である。HAの中でもStem領域は変異が入りづらく、ゲノム変異起こった株でも構造が保存されている。そのため、変異ウイルスによるパンデミック感染のようなケースではStem特異的な抗体、その中でも特にメモリーB細胞由来の抗体が非常に重要な役割を果たす。
本研究課題では、新規に構築した先進的な実験モデルを用いて、メモリーB細胞を中心としたStem特異的B細胞の免疫応答の仕組み全般を理解し、基礎科学としてのみならず、免疫抗原デザインや効率的免疫誘導法確立の礎となる重要な知見を得ることを目的に研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度は、これまでに得られた結果、1) インフルエンザへの感染履歴のある個体では、変異ウイルス株ワクチン接種の際、主に活性化される細胞はメモリー由来の細胞であり、特に、プラズマ細胞への分化は1次メモリー細胞から万遍なく、また、2次胚中心(GC)B細胞は一部の1次メモリー細胞からのみ誘導されていること、2) プラズマ細胞への分化は比較的変異数の多い一次メモリーB細胞から分化する傾向であり、逆に2次胚中心(GC)B細胞には比較的変異数の少ない細胞から分化している傾向があること、についてより正確に解釈するため、単細胞クローンレベルでの詳細な評価を行った。結果、特に感染により誘導された1次メモリーB細胞から変異株ベースワクチンにより誘導された2次胚中心B細胞は、元々1次感染に利用された株への親和性が低く、ワクチン接種に利用された変異株に対しより親和性が高い傾向のある細胞が割合として多いことが確認された。また予測通り、GCに誘導された細胞はGC内で親和性向上がみとめられている傾向がみとめられたが、結論を出すため評価継続中である。なお、プラズマ細胞については現在評価中である。
また、これまでに変異株によるワクチン接種後の免疫応答に影響を与えるうるメカニズムとして、2次免疫応答時に誘導されるメモリー由来抗体(2次抗体)によるウイルス抗原マスキング効果が2次GC細胞誘導に負の影響を与えていることを確認していたが、1次免疫応答時由来の抗体(1次抗体)による影響の存在も示唆するデータであったため、2023年度は1次抗体も含めた全抗体による影響が全く及ばない環境下での2次胚中心B細胞誘導効率についての評価を行った。その結果、ウイルス抗原特異的メモリーB細胞およびナイーブB細胞の2次免疫応答時の胚中心B細胞への分化は抗体によるマスキング効果により著しく抑制されていることが明らかとなった。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CD62L expression marks SARS-CoV-2 memory B cell subset with preference for neutralizing epitopes (2023)
  • Author(s): Onodera T, Sax N, Sato T, Adachi Y, Kotaki R, Inoue T, Shinnakasu R, Nakagawa T, Fukushi S, Terooatea T, Yoshikawa M, Tonouchi K, Nagakura T, Moriyama S, Matsumura T, Isogawa M, Terahara K, Takano T, Sun L, Nishiyama A, Omoto S, Shinkai M, Kurosaki T, Yamashita K, Takahashi Y.
  • Journal Title: Science Advances Volume: 9 Issue: 24
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf0661
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antibody feedback contributes to facilitating the development of Omicron-reactive memory B cells in SARS-CoV-2 mRNA vaccinees (2023)
  • Author(s): Inoue T, Shinnakasu R, Kawai C, Yamamoto H, Sakakibara S, Ono C, Itoh Y, Terooatea T, Yamashita K, Okamoto T, Hashii N, Ishii-Watabe A, Butler NS, Matsuura Y, Matsumoto H, Otsuka S, Hiraoka K, Teshima T, Murakami M, Kurosaki T.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 220(2) Issue: 2
  • DOI: 10.1084/jem.20221786
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Generation of High Quality Memory B Cells (2022)
  • Author(s): Inoue Takeshi、Shinnakasu Ryo、Kurosaki Tomohiro
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 825813-825813
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.825813
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of conserved SARS-CoV-2 spike epitopes that expand public cTfh clonotypes in mild COVID-19 patients (2021)
  • Author(s): Lu X, Hosono Y, Nagae M, Ishizuka S, Ishikawa E, Motooka D, Ozaki Y, Sax N, Maeda Y, Kato Y, Morita T, Shinnakasu R, Inoue T, Onodera T, Matsumura T, Shinkai M, Sato T, Nakamura S, Mori S, Kanda T, Nakayama EE, Shioda T, Kurosaki T, Takeda K, Kumanogoh A, Arase H, Nakagami H, Yamashita K, Takahashi Y, Yamasaki S.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 218 Issue: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20211327
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glycan engineering of the SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits cross-neutralizing antibodies for SARS-related viruses (2021)
  • Author(s): Shinnakasu Ryo、Sakakibara Shuhei、Yamamoto Hiromi、Wang Po-hung、Moriyama Saya、Sax Nicolas、Ono Chikako、Yamanaka Atsushi、Adachi Yu、Onodera Taishi、Sato Takashi、Shinkai Masaharu、Suzuki Ryosuke、Matsuura Yoshiharu、Hashii Noritaka、Takahashi Yoshimasa、Inoue Takeshi、Yamashita Kazuo、Kurosaki Tomohiro
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 218 Issue: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20211003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CD62L expression marks SARS-CoV-2 memory B-cell subset with preference for neutralizing epitopes (2023)
  • Author(s): Taishi Onodera, Yu Adachi, Ryutaro Kotaki, Takeshi Inoue, Ryo Shinnakasu, Saya Moriyama, Takayuki Matsumura, Masanori Isogawa, Masaharu Shinkai, Tomohiro Kurosaki, Kazuo Yamashita, Yoshimasa Takahashi
  • Organizer: 2023年度 第52回 免疫学会
• [Presentation] Single-cell transcriptome and repertoire analysis of antigen specific B cells in phase 1/2 priming and booster study of COVID-19 vaccine S-268019-b (2023)
  • Author(s): Masaya Fujitani, Ryo Shinnakasu, Yujiro Kidani, Naomi Seki, Satoru Ishida, Takuhiro Sonoyama, Mari Ariyasu, Shinya Omoto, Tomohiro Kurosaki
  • Organizer: 2023年度 第52回 免疫学会
• [Presentation] Glycan engineering of the SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits cross-neutralizing antibodies for SARS-related viruses (2021)
  • Author(s): Ryo Shinnakasu, Shuhei Sakakibara, Tomohiro Kurosaki
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会