IDO-1阻害と放射線照射がもたらす抗腫瘍効果のマルチレイヤー解析
Project/Area Number |
21H02778
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
野澤 宏彰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443)
佐々木 和人 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00781238)
園田 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80770205)
川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80571942)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
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Keywords | 大腸癌 / インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ / メタボローム解析 / インドールアミン酸素添加酵素 / 放射線照射 / 放射線治療 / 腫瘍免疫 |
Outline of Research at the Start |
大腸癌に対する放射線の治療効果は宿主の免疫機能に依存する可能性が指摘されている。免疫機能を修飾して癌治療に応用する試みは過去にもなされているが、本研究では腫瘍細胞、免疫細胞ともに発現している可能性があるインドールアミン酸素添加酵素(IDO-1)に着目する。IDO-1阻害剤に放射線療法を併用することで抗腫瘍効果が強化されるとの仮説の下で、in vitro, in vivoでの実験を進める。IDO-1阻害剤の大腸癌に対する抗腫瘍効果、放射線照射による相乗効果のメカニズムについて、腫瘍細胞および免疫の観点からオミクス解析を含む種々のレイヤーで解析し、治療効果を反映するバイオマーカー探索を試みる。
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Outline of Annual Research Achievements |
Indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO1)は、tryptophanをkynurenine (Kyn)に代謝する酵素である。Kynの増加は細胞障害性T細胞の活性低下と制御性T細胞の活性化を促す。すなわち、IDO1は腫瘍免疫を介して腫瘍増殖を亢進させると考えられる。研究代表者らは、Colon26 マウス大腸癌細胞株を用いた実験でIDO1阻害剤(1-methyl-tryptophan: 1-MT)を投与すると用量依存性に細胞増殖が抑制されることを示した。また、1-MTと放射線照射併用群は放射線単独群と比較し有意に細胞増殖を抑制した。IDO1阻害による細胞内の生化学的変化とその他の腫瘍抑制メカニズム解析を目的として、1-MTおよび放射線照射を行ったColon26細胞株およびColon26由来のin vivo腫瘍からサンプルを採取しメタボローム解析を行い、関連する追加の実験を行った。1-MTは放射線照射との併用でNAD を極端に減少させた。これはNADのde novo合成を阻害し、細胞内における酸化ストレスを放射線照射単独の場合よりも増強させDNA損傷修復が遅延する可能性やredoxシグナルの変化によって浸潤転移能を抑制する可能性が示唆する。実際にColon26細胞では1-MTと放射線照射によってアポトーシスを増強することが確認され、また1-MT単独投与がヒト大腸癌細胞株DLD-1のwound scratch assayでのhealingやmigration能力(Boyden chamber assay)を抑制し、これらにE-cadherin発現上昇およびVimentin, Snail, Slug発現低下を伴うことが示された。上記はNADを標的とする大腸癌の治療戦略が有効であることを示す知見である。
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Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Enhancement of radiation therapy by indoleamine 2,3 dioxygenase 1 inhibition through multimodal mechanisms2023
Author(s)
Nozawa H, Taira T, Sonoda H, Sasaki K, Murono K, Emoto S, Yokoyama Y, Nagai Y, Abe S, Ishihara S
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 23
Issue: 1
Pages: 62-62
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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