Creation of Next Generation Antibody Drug Conjugate Therapeutics for Advanced Cancer
| Project/Area Number |
21H02779
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
杉山 暁 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (40562715)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 十志也 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任教授 (20396930)
坂田 樹理 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20772700)
巽 俊文 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任助教 (80868232)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | Affibody / Nanobody / VHH / 抗体ミメティクス / Ax-SiPc / 光増感剤 / duocarmycin SA / DNAアルキル化剤 / antibody drug conjugate / duocarmycin / Yatakemycin / nanobody / affibody / duocarmyucin / antibody mimetics / single domain antibody / Cupid / Psyche / antibody mimetic / Silicon Phthalocyanine / photosensitizer / Axially Substituted / HER2 / Antibody Drug Conjugate |
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| Outline of Research at the Start |
再発や転移を伴い体内に広がった進行がんに対する副作用の少ない治療薬開発は、 がん研究における最大の目標である。がん細胞は複数の変異をもった細胞が集まっており、 複合的な標的に最適な作用機序をもつ治療薬を届ける基本技術が必要である。
本研究では、高殺細胞活性を目的部位まで運び、その目的部位で活性化する薬物送達系の最適化を行い高い治療指数(therapeutic index)を達成し、その効果を複数のがんへ適応する ことを目的とする。これにより希少がんや従来根治が困難と考えられてきた進行がんに対して高い治療効果を少ない副作用を両立した治療法を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2023年度は、DNAアルキル化であるデュオカルマイシンSAをペイロードにしたDuo-Psycheを細胞内に送達するために、抗HER2 VHH抗体とCupidを融合したタンパク質パートを設計し、その細胞傷害性を細胞レベル、動物レベルで検証を進めた。大腸菌で調製したVHH-Cupidのインクルージョンボディーから変性、巻き戻し、精製を行い、高純度・高活性VHH-Cupidの製造方法を確立した。昨年度報告したaffibody-Cupidとは違い、VHHには１組ないし２組のジスルフィド結合が存在する。そのため巻き戻し操作に酸化剤・還元剤処理を１ステップ加えることで、VHH-Cupidの迅速な巻き戻し方法を確立した。FITC-Psycheを結合した抗HER2 VHH-Cupidは、HER2陽性KPL-4細胞に結合後、1時間で速やかに内在化が始まることが確認された。Duo-Psycheと抗HER2 VHH-Cupidの複合体は、細胞レベルで濃度依存的な細胞傷害性が確認され、細胞内在化後にリンカーが切断され、遊離したデュオカルマイシンSAが核へ移行しDNA損傷による細胞傷害性を誘導していることが推察された。また、KPL-4細胞ゼノグラフトモデルマウスに200マイクログラムの複合体を投与することで腫瘍縮小効果が得られることを確認した。また、16日の間隔をあけて２回投与したマウスでは、病理解析の結果、がん細胞が消失しており、病理学的寛解であることが確認された。これらの結果は、抗HER2 VHH-Cupidの製造方法および in vivo での効果としてまとめ、特許化と論文化を行った。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(10 results)
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[Presentation] 改変ストレプトアビジン―イミノビオチン薬物送達システムを用いた近赤外治療法の開発(Near-infrared Phototherapy Using Modified Streptavidin-iminobiotin drug delivery system.)2022
Author(s)
山次 健三, 加藤 洋人, 山下 雄史,安藝 翔3, 巽 俊文, 高橋 和希, 金子雄大, 三浦 麻衣, 石井 正純, 大久保 敬, 大澤 毅, 児玉 龍彦, 石川俊平, 金井 求, 杉山 暁
Organizer
日本薬学会第142回年会
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Author(s)
Toshifumi Tatsumi, Kenzo Yamatsugu, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Miho Aoki, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Fengying Gao, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
Organizer
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Toshifumi Tatsumi, Kenzo Yamatsugu, Yohei Shimizu, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Kohshin Washiyama, Tatsuhiko Kodama,Motomu Kanai
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AIMECS 2021
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