Study of molecular mechanisms underlying antidepressant actions of (R)-ketamine
| Project/Area Number |
21H02846
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 有子 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 特任助教 (40623591)
石間 環 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 特任助教 (00597130)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
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| Keywords | ケタミン / うつ病 / 炎症 / レジリエンス / 骨密度 / アールケタミン / 抗うつ薬 / 予防効果 / 腸内細菌 / 抗うつ効果 / 光学異性体 / 抗うつ作用 / 脳由来神経栄養因子 / うう病 |
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| Outline of Research at the Start |
麻酔薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者に対して、即効性の抗うつ効果と希死念慮の低下を示すことから、精神医学領域で最も注目されている薬剤である。研究代表者は、これまでケタミンの光学異性体を用いた研究から、NMDA受容体への親和性が弱い(R)-ケタミンの方が、(S)-ケタミンより抗うつ効果が強いことを発見し、ケタミンの抗うつ作用におけるNMDA受容体以外の関与を世界で初めて指摘した。本研究課題において、ケタミンの光学異性体を用いて、ケタミンの抗うつ効果に関する分子機序を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
麻酔薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者に対して、即効性の抗うつ効果と希死念慮の低下を示すことから、精神医学領域において注目されている。ケタミンの主の薬理作用は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体の拮抗作用であるが、他のNMDA受容体拮抗薬がケタミン様の優れた抗うつ効果を示さないことから、ケタミンの抗うつ効果にNMDA受容体は重要でないかもしれない。この仮説に基づき、NMDA受容体への親和性が低いアールケタミンを発見した。
うつ病のモデル動物の作成に社会的敗北ストレスモデルがあるが、このモデルはうつ様行動だけでなく、大腿骨の骨密度の低下を示す。アールケタミンは、これらのうつ様行動だけでなく、骨密度の低下も改善することを見出し、この作用には腸内細菌や代謝物が関与している可能性を見出し、論文発表した。
一方、ケタミンは半減期が短いにもかかわらず、長期間（1週間以上）にわたり効果を示すことが知られている。昨年度、アールケタミンの長期持続効果に関わる遺伝子として、NFATc4を同定したが、今回NFATc4を制御するmicroRNA-149を同定した。その結果、前頭皮質におけるmicroRNA-149が、アールケタミンの持続効果に関わっていることを見出し、論文発表した。さらに、アールケタミンの長期持続効果に関わる遺伝子として、脾臓に着目して、脾臓のRNA-seq解析を行い、アールケタミンの長期持続効果に関わる新規シグナル系を同定した。
本研究の結果より、新規抗うつ薬アールケタミンはうつ病治療だけでなく、うつ病患者や骨粗しょう症患者の大腿骨の骨密度低下に対して改善作用を示す可能性がある。さらに、アールケタミンの投与は、ストレス等によるうつ病の再発予防にも応用できるであろう。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
計画してきたアールケタミンに関する論文を既に発表した
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の計画としては、アールケタミンの骨密度低下に対する改善作用の作用機序を明らかにするとともに、アールケタミンの長期に持続する予防効果に関わる作用機序を明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Effects of (R)-ketamine on reduced bone mineral density in ovariectomized mice: A role of gut microbiota2022
Author(s)
Wan X, Eguchi A, Fujita Y, Ma L, Wang X, Yang Y, Qu Y, Chang L, Zhang J, Mori C, Hashimoto K
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 213
Pages: 109139-109139
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Nuclear factor of activated T cells 4 in the prefrontal cortex is required for prophylactic actions of (R)-ketamine2022
Author(s)
Ma L, Zhang J, Fujita Y, Qu Y, Shan J, Wan X, Wang X, Ishima T, Kobayashi K, Wang L, Hashimoto K.
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Journal Title
Transl Psychaitry
Volume: 12(1)
Issue: 1
Pages: 27-27
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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