ヒトiPS細胞由来複合型自己組織化腸管組織を用いた難治性腸炎モデルの確立
| Project/Area Number |
21H02895
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
水谷 知裕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80632588)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | 腸管スフェロイド / iPS細胞 / 炎症性腸疾患 / 難治性腸炎 / 腸管グラフト / 自己組織化 |
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| Outline of Research at the Start |
研究代表者らが独自に見出した「iPS細胞由来自己組織化腸管スフェロイド」を基盤とし、多様な細胞集団を共在させることでより複雑で生理的な「複合型腸管組織」を作出、移植技術と組み合わせることでマウス体内にヒトキメラ腸管組織を構築し、難治性腸炎のin vitro/in vivo実験系を構築することを目的とする。研究期間において、1）「自己組織化腸管スフェロイド」を用いた複合型腸管組織の誘導条件の検討、2）免疫不全マウスに対する複合型腸管組織移植の確立を行う。さらに、3）難治性腸炎疾患モデルの作出および解析、 4）疾患モデル腸管組織移植による腸炎キメラマウスの作成、薬剤応答スクリーニングも試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患は未だ原因不明の難治性疾患であり、その複合的な病態を再現する実験モデルが存在しないことが問題である。本研究は、研究代表者らが独自に見出した「iPS細胞由来自己組織化腸管スフェロイド」を基盤とし、多様な細胞集団を共在させることでより複雑で生理的な「複合型腸管組織」を作出、移植技術と組み合わせることでマウス体内にヒトキメラ腸管組織を構築し、難治性腸炎のin vitro/in vivo実験系を構築することを目的とする。本研究によって、難治性腸炎の病態メカニズムの理解を深め、創薬や治療開発に応用可能な技術の創出が期待されるだけでなく、緻密な複合型組織による疾患モデルという概念は、様々な臓器に適応し得る基盤技術として新規アプローチを開拓するものである。
本年度は、ヒトiPS細胞から誘導した自己組織化腸管スフェロイドを基に作出した複合型腸管スフェロイドを用いて、超免疫不全マウスに対する皮下/腸間膜移植実験を行なった。既報の応用により、ヒトiPS細胞間葉系細胞との共培養や血管内皮細胞の導出を行なった複合多層型腸管スフェロイドを移植することで、ホスト体腔内において複合多層型の腸管組織が形態を保持しながら成熟するか、また腸組織として機能化し得るのかを検討した。その結果、得られた複合多層型腸管組織に対して遺伝子発現解析・組織学的評価を行ない、複合型腸管スフェロイドが、免疫不全マウスへの移植を通じてより成熟した腸組織を構築することが確認できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度樹立された複合型自己組織化腸管スフェロイドを用いて、疾患特異的iPS細胞由来の疾患特異的表現型を有する「疾患モデル腸管スフェロイド」の構築に向けた開発を進める。また、誘導した「疾患モデル腸管スフェロイド」を用いて、in vitroにおける疾患表現型の確認や遺伝子発現解析、薬剤応答性を通じた疾患特異的反応の検討を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、ヒトiPS細胞から誘導した腸上皮細胞、間葉系細胞を浮遊状態で融合させることで自己組織化複合多層型腸管スフェロイドを安定的に作出させることができた。さらに、作出した複合多層型腸管スフェロイドを、超免疫不全マウスに対する腸間膜移植実験を行うことで、成熟した腸組織へと誘導させることを確認できた。多種の分化細胞からなる複合型自己組織化腸管スフェロイドがin vivoでも腸組織として機能する条件が樹立できていることから、おおむね順調に進展している。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation2022
Author(s)
Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
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Journal Title
Inflammation and Regeneration
Volume: 42
Issue: 1
Pages: 49-49
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Functional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids2021
Author(s)
Tsuchiya Mao、Ito Go、Hama Minami、Nagata Sayaka、Kawamoto Ami、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kuno Reiko、Takeoka Sayaka、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Mizutani Tomohiro、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 542
Pages: 40-47
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal.2021
Author(s)
Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
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Journal Title
Cell Mol Gastroenterol Hepatol.
Volume: 11
Issue: 5
Pages: 1483-1503
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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