気道リモデリング修復による新規喘息治療戦略の確立

• Project/Area Number: 21H02922
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中島 裕史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00322024)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 繁 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30822051) ; 岩田 有史 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90436353)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2021: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
• Keywords: 気管支喘息 / リモデリング / 気道リモデリング / スーパーエンハンサー / 組織修復性制御性T細胞

Outline of Research at the Start

気管支喘息の長期罹患例では、気道リモデリングにより肺機能が低下する。気道リモデリングの病態にはTh2細胞が産生するIL-13や多くの細胞が産生するTGF-bの関与が示されているが未だ不明な点が多い。気道リモデリングの修復機転に関する知見はさらに少ない。近年、組織修復に重要な役割を果たす制御性T細胞(Treg)の亜集団Repair Tregの存在が示されたが、気道リモデリングにおけるRepair Tregの役割は不明である。本研究では気道リモデリングにおけるRepair Tregの働きを包括的に解析し、Repair Tregの移入により気道リモデリングの修復を図る新規喘息治療法の基盤を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

気管支喘息の長期罹患例では、気道リモデリングにより肺機能が低下する。気道リモデリングの病態にはTh2細胞が産生するIL-13や、多くの細胞が産生するTGF-bの関与が示されているが未だ不明な点が多い。気道リモデリングの修復機転に関する知見はさらに少なく、「気道リモデリングは非可逆的である」と一般に信じられているが、その科学的根拠は乏しい。近年、皮膚では上皮幹細胞が過去の炎症を記憶し、反応性を亢進させることが示されたが気道リモデリングにおける上皮細胞炎症記憶の関与は不明である。本研究では、気道炎症における上皮細胞記憶と樹状細胞の関連を包括的に解析することを目的とした。
2022年度は、チリダニ(HDM)喘息モデルにおいて誘導される上皮細胞と樹状細胞の相互作用について、各細胞のRNAシークエンス解析とH3K27ac ChIPシークエンス解析を経時的に行い、トランスクリプトーム変化とエピゲノム変化を同定した。さらにスーパーエンハンサー関連遺伝子の探索、gene ontology解析、サイトカイン／ケモカインのネットワーク解析により形質の変化と相互作用を解析した。その結果、HDM喘息により誘導されるスーパーエンハンサーとスーパーエンハンサー関連遺伝子を多数同定した。同定したスーパーエンハンサー領域に対応するヒトゲノム領域には喘息関連SNPsが多数集積したことより、ヒト喘息においても重要な領域/遺伝子が同定できたと推測される。
さらに経時的な解析により、1)単球由来樹状細胞においてトランスクリプトーム変化が他の細胞に先駆けて誘導されること、2) 単球由来樹状細胞は気道炎症の早期相(day7-9)では炎症誘導に関連する表現型を示すが、後期相では免疫反応の抑制とホメオスタシスの維持、創傷治癒に関連する表現型を示すことが明らかとなった。2023年度は、これらの分子メカニズムを解析する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記の研究実績の概要に示すとおり、既に興味深い結果が得られている一部の計画は、予定より進捗しているが、そこに研究の重点を置いたため、別の研究計画には一部遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

今後は、次世代シークエンス解析の結果に基づき、喘息モデルマウスをもちいて複数の機能分子候補の機能を明らかにすることを目指す。それとともに、アレルゲン刺激時の気道上皮細胞と樹状細胞のシグナル伝達分子活性化と転写因子発現の包括的解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] A20 (Tnfaip3) expressed in CD4+ T cells suppresses Th2 cell-mediated allergic airway inflammation in mice (2022)
  • Author(s): Yokoyama Yusuke、Tamachi Tomohiro、Iwata Arifumi、Maezawa Yuko、Meguro Kazuyuki、Yokota Masaya、Takatori Hiroaki、Suto Akira、Suzuki Kotaro、Hirose Koichi、Yamaguchi Noritaka、Honda Hiroaki、Nakajima Hiroshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 629 Pages: 47-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunological features that associate with the strength of antibody responses to BNT162b2 mRNA vaccine against SARS-CoV-2 (2022)
  • Author(s): Kageyama Takahiro, Tanaka Shigeru, Etori Keishi, Hattori Koto, Miyachi Kazusa, Kasuya Tadamichi, Iwamoto Taro, Ikeda Kei, Igari Hidetoshi, Yokote Koutaro, Nakajima Hiroshi
  • Journal Title: Vaccine Volume: - Issue: 14 Pages: 2129-2133
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.02.045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Airway epithelial STAT3 inhibits allergic inflammation via upregulation of stearoyl-CoA desaturase 1 (2022)
  • Author(s): Nishimura N, Yokota M, Kurihara S, Iwata A, Kageyama T, Ito T, Saku A, Maezawa Y, Hirose K, Nakajima H.
  • Journal Title: Allergology International Volume: 71 Issue: 4 Pages: 520-527
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.05.002
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Reduced-Dose vs High-Dose Glucocorticoids Added to Rituximab on Remission Induction in ANCA-Associated Vasculitis (2021)
  • Author(s): Furuta S、Nakagomi D、Kobayashi Y、Hiraguri M、Sugiyama T、Amano K、Umibe T、Kono H、Kurasawa K、Kita Y、Matsumura R、Kaneko Y、Ninagawa K、Hiromura K、Kagami S、Inaba Y、Hanaoka H、Ikeda K、Nakajima H
  • Journal Title: JAMA Volume: 325 Issue: 21 Pages: 2178-2178
  • DOI: 10.1001/jama.2021.6615
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of Interleukin-21 prolongs the survival through the promotion of wound healing after myocardial infarction (2021)
  • Author(s): Kubota Akihiko、Suto Akira、Suga Kensuke、Iwata Arifumi、Tanaka Shigeru、Suzuki Kotaro、Kobayashi Yoshio、Nakajima Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Molecular and Cellular Cardiology Volume: 159 Pages: 48-61
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.06.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] T-bet and STAT6 Coordinately Suppress the Development of IL-9-Mediated Atopic Dermatitis-Like Skin Inflammation in Mice (2020)
  • Author(s): Makita S, Takatori H, Matsuki A, Kawashima, Iwata A, Tanaka S, Nakagomi D, Oya Y, Matsumura R, Tamachi T, Suto A, Suzuki K, Hirose K, Nakajima H
  • Journal Title: J Invest Dermatol. Volume: Online ahead of print Issue: 5 Pages: 1274-1285
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.08.029
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Molecular Targeted Therapies in Severe Asthma (2022)
  • Author(s): Nakajima H
  • Organizer: The 1st International Symposium of Clinical Immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Recent advances in epithelial cytokine-targeted therapy in asthma (2022)
  • Author(s): Nakajima H
  • Organizer: 51th JSI meeting
  • Invited
• [Presentation] 生物学的製剤による重症喘息治療 (2022)
  • Author(s): 中島裕史
  • Organizer: 第50回日本臨床免疫学会
  • Invited
• [Presentation] A role of Achaete-scute complex homolog 2 in T follicular regulatory cell development (2022)
  • Author(s): Iida K, Suzuki K, Kageyama T, Meguro K, Tanaka S, Iwata A, Suto A, Nakajima H
  • Organizer: The 51st Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] A role of eosinophils in oral tolerance for food allergy (2022)
  • Author(s): Kurihara S, Yokota M, Suzuki K, Kageyama T, Meguro K, Tanaka S, Iwata A, Suto A, Nakajima H
  • Organizer: The 51st Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] スーパーエンハンサーによるILC2分化誘導機構の解明 (2022)
  • Author(s): 戸田陽介，古矢裕樹，金井瑞希，影山貴弘，田中 繁，須藤 明，鈴木浩太郎，中島裕史
  • Organizer: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] 好酸球性多発血管炎性肉芽種症の病態と治療 (2022)
  • Author(s): 中島裕史
  • Organizer: 第7回アレルギー学会関東地方会教育セミナー
  • Invited
• [Presentation] アレルギー疾患の症候・検査所見と疾患:好酸球増多に遭遇した時の診断アプローチ (2021)
  • Author(s): 中島裕史
  • Organizer: 第15回相模原臨床アレルギーセミナー
  • Invited
• [Presentation] アレルギー疾患 (2021)
  • Author(s): 中島裕史
  • Organizer: 日本臨床免疫学会免疫疾患横断セミナーシリーズ Human Immunology Priming Seminar
  • Invited
• [Presentation] A case of lupus nephritis successfully treated with ofatumumab after infusion reaction to rituximab (2021)
  • Author(s): Iida K, Sugiyama T, Nishimura N, Kasuya T, Makita S, Furuta S, Ikeda K, Suzuki K, Nakajima H
  • Organizer: 23rd APLAR
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Auditory brainstem response test; a sensitive method for diagnosing and monitoring central nervous system involvement in auditory dysfunction phenotype NPSLE (2021)
  • Author(s): Ishikawa J, Iwamoto T, Kato K, Hattori K, Yabe Y, Sugyama T, Iida K, Nishimura N, Furuta S, Ikeda K, Suzuki K, Nakajima H
  • Organizer: 23rd APLAR
• [Presentation] Role of airway epithelial STAT3 in house dust mite- induced allergic airway inflammation (2021)
  • Author(s): Nishimura N, Yokota M, Ito T, Saku A, Hirose K, Nakajima H
  • Organizer: The 50th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 アレルギー・臨床免疫学 HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.jp/dept/allergy-clin-immunol/
• [Remarks] 千葉大学アレルギー・臨床免疫学ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/dept/allergy-clin-immunol/index.html