| Project/Area Number |
21H02938
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
氏家 英之 北海道大学, 医学研究院, 教授 (60374435)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳 輝希 北海道大学, 大学病院, 講師 (50755973)
泉 健太郎 北海道大学, 大学病院, 講師 (50793668)
夏賀 健 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (70645457)
岩田 浩明 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (20397334)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
|
|---|
| Keywords | 免疫寛容 / 加齢 / 類天疱瘡 / 水疱症 / 制御性T細胞 / Age-associated B cell / DPP-4阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 水疱性類天疱瘡 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡（BP）は表皮基底膜部対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。本研究では、加齢に伴い抗基底膜部自己抗体が産生される機序を、高齢マウスや患者検体を用いて制御性T細胞やAge-associate B cells、薬剤誘発性BPに着目し実験的に検証する。本研究成果は、BPのみならず他の自己免疫疾患の病態解明への応用が期待できる。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡（BP）は表皮基底膜部に存在するBP180やBP230に対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。我々は最近、一部の高齢マウスは表皮基底膜部に対する自己抗体を自然産生していることを発見した。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。
本年度は、若年マウスや高齢マウスの表皮基底膜部に沈着するIgM自己抗体の反応強度の数値化を行った。若年マウスに比べ高齢マウスでは有意に反応強度が高かった。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原を同定するため、COL7のウエスタンブロットを行ったが、若年マウスや陰性コントロールでも反応が見られてしまい、はっきりとした結果が得られなかった。そこで、皮膚に沈着するIgM自己抗体とBP180あるいはCOL7を二重染色し調解像度顕微鏡で確認したところ、IgM自己抗体は主にCOL7と共局在していることが明らかとなった。
薬剤投与により高齢マウスに病原性自己抗体を誘導できるかどうかを、近年BPの発症誘因として注目されているDPP-4阻害薬と抗PD-1抗体に着目して検討した。高齢マウスにDPP-4阻害薬(n=7)と抗PD-1抗体(n=5)を薬剤を4か月間投与したが、コントロールマウスと比較して明らかな自己抗体の誘導は見られなかった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原の同定、TregとABCsの相互作用の解析、薬剤投与による高齢マウスへの病原性自己抗体の誘導実験を既に実施し結果も得られているため、全体としておおむね順調に進展していると考える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ABCsの培養実験はまだ条件検討を続けているところであり、今後も継続して実施していく。また、高齢者の抗基底膜部自己抗体産生の有無についても、皮膚検体を収集し蛍光抗体直接法による検討を行っている最中であり、検体数を増やして更に検討を行っていく。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原の同定に関しては、マウス血清とマウス皮膚を用いて1M食塩水剥離皮膚蛍光抗体間接法（split-skin IIF）を行い、さらにデータを追加していく。
|
Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
-
-
-
-
[Presentation] Aged mice produce IgM autoantibodies against the basement membrane zone2023
Author(s)
Chihiro Shiiya, Ken Muramatsu, Norihiro Yoshimoto, Sho Katayama, Takuya Kawamura, Shoko Mai, Yosuke Mai, Hiroyuki Kitahata, Ken Natsuga, Hiroaki Iwata, Kentaro Izumi, Hideyuki Ujiie
Organizer
International Societies for Investigative Dermatology 2023
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
