Elucidation of the molecular mechanism regulating pancreatic islets using human pluripotent stem cell differentiation system
| Project/Area Number |
21H02978
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
粂 昭苑 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70347011)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 膵臓 / 内分泌β細胞 / 代謝 / 幹細胞 / 分化誘導 / 膵臓内分泌細胞 / インスリン分泌 / 機能維持 / 糖感受性インスリン分泌 / ヘテロ性 / ドパミン / 遺伝子発現 / 多能性幹細胞 / 内分泌 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、ヒトES/iPS細胞由来膵β細胞の分化誘導系を活用し、膵β細胞の成熟化・高機能化・機能制御に関与する分子及びその作用機序、ドパミンシグナル制御ネットワーク、およびβ細胞の不均一性を作り出す分子機序の解明を目指す。そのため、次の項目について進める。(1) ヒトES/iPS細胞の遺伝子操作プラットフォームによる成熟化関連遺伝子の機能解析；(2) ゲノムワイド遺伝子連関解析(GWAS)により同定された2型糖尿病（T2DM）関連遺伝子についてヒトES/iPS細胞遺伝子操作プラットフォームを用いた解析とその制御因子の同定；(3)ドパミンシグナルによる膵β細胞の機能制御の分子機構解明。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、膵臓β細胞の機能付与と機能維持に関わる遺伝子の役割について解析し、膵臓β細胞について統合的に理解することを目的とする。ヒトのモデル細胞として、ヒト多能性幹細胞由来の膵島細胞を用いて、成体由来の膵島細胞と比較しながら、膵臓β細胞について統合的に理解することを目指す。
発生途中から発現する2型糖尿病関連遺伝子としてC2CD4遺伝子がある。C2CD4遺伝子は核タンパク質であり、ヒトiPS細胞から膵臓への分化過程の細胞においても発現が見られている遺伝子である。C2cd4遺伝子ノックアウトマウスでは、インスリン分泌能の低下が報告されている。C2CD4と相互作用する分子について、たんぱく質近傍ラベリング法により検索し、複数の候補遺伝子を得て、その解析を行った。C2CD遺伝子ノックダウン細胞株の表現型解析から相関がみられたことより、機能調節していると思われる。
一方、膵島の機能制御において、ドパミンシグナルが抑制シグナルとして重要な役割を担っており、ドパミンD1受容体（Drd1）ならびにD2受容体（Drd2）の重要性が報告されている。我々は、Drd1, Drd2の果たす役割について調べるために、膵臓β細胞に特異的にDrd1やDrd2の遺伝子ノックアウトマウスを作成することとした。予備的な検討結果では、Drd2の全身ヘテロノックアウトマウスにおいてインスリン分泌が有意に増加していることが分かった。単離膵島においても同様な結果が得られたため、Drd2によるインスリン分泌に対する抑制が外れたためであると結論した。一方Drd1のヘテロノックアウトマウスにおいては特に対称実験のマウスとは差が見られなかった。今後、膵臓β細胞特異的なDrd2、Drd1ノックアウトマウスの作成と解析へと進める。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(40 results)
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[Journal Article] Transient Methionine Deprivation Triggers Histone Modification and Potentiates Differentiation of Induced Pluripotent Stem Cells.2023
Author(s)
Ozawa H, Kambe A, Hibi K, Murakami S, Oikawa A, Handa T, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Kimura H, Shiraki N, Kume S
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Journal Title
Stem Cells.
Volume: 41(3)
Issue: 3
Pages: 271-286
DOI
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[Journal Article] Gut-Liver Microphysiological Systems Revealed Potential Crosstalk Mechanism Modulating Drug Metabolism2023
Author(s)
Dhimas Agung Kurniawan, Sylvia Leo, Mutsumi Inamatsu, Sohei Funaoka, Taichi Aihara, Takeshi Sakura, Hiroshi Arakawa, Yukio Kato, Tomoaki Matsugi, Katsuhiro Esashika, Nobuaki Shiraki, Shoen Kume, Hiroshi Kimura, Masaki Nishikawa, Yasuyuki Sakai,
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Journal Title
PNAS NEXUS
Volume: 3
Issue: 2
DOI
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[Journal Article] Dietary sodium chloride attenuates increased β-cell mass to cause glucose intolerance in mice under a high-fat diet.2021
Author(s)
Taki K, Takagi H, Hirose T, Sun R., Yaginuma H, Mizoguchi A, Kobayashi T, Sugiyama M, Tsunekawa T, Onoue T, Hagiwara D, Ito Y, Iwama S, Suga H, Banno R, Sakano D, Kume S, Arima H,
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Journal Title
Plos One
Volume: 16
Issue: 3
Pages: e0248065-e0248065
DOI
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[Presentation] Methionine metabolism regulates pluripotent stem cell through zinc mobilization.2023
Author(s)
Nobuaki Shiraki, Erinn Zixuan Sim, Takayuki Enomoto, Nao Furuta, Soshiro Kashio, Taiho Kambe, Tomonori Tsuyama, Akihiro Arakawa, Hiroki Ozawa, Mizuho Yokoyama, Masayuki Miura, Shoen Kume
Organizer
ISSCR
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[Presentation] Transient methionine deprivation triggers histone modification and potentiates differentiation of induced pluripotent stem cells.2023
Author(s)
Hiroki Ozawa, Azusa Kambe, Kodai Hibi, Satoshi Murakami, Akira Oikawa, Tetsuya Handa, Katsunori Fujiki, Ryuichiro Nakato, Katsuhiko Shirahige, Hiroshi Kimura, Nobuaki Shiraki and Shoen Kume
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