標的抗原欠損バリアントを含む腫瘍に対する効果的な新規細胞輸注療法の開発
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21H03005
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
村岡 大輔 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, ユニット長 (20608955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 裕明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)
安井 潔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50372777)
浅井 章良 静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | 養子免疫療法 / キラーT細胞 / ワクチン / 腫瘍免疫 / T細胞 / 腫瘍殺傷 / 細胞傷害性T細胞 / 細胞輸注療法 |
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| Outline of Research at the Start |
がんワクチンや細胞輸注療法などのがん免疫療法は、細胞傷害性T細胞が癌細胞の発現する特異抗原を認識し殺傷することで、治療効果が導かれる。しかし、腫瘍内の癌細胞の全てが、その様な抗原を発現しているわけではなく、その様な抗原を発現しない癌細胞は当治療に対し抵抗性となる。我々は、その様な腫瘍でさえも、細胞傷害性T細胞が効率的に殺傷できる機構を発見した。本申請研究では、当機構を明らかにすると共に、抗原を発現しない腫瘍でさえも効率的に駆逐する治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度では、抗原刺激により活性化したLy6Cを発現する輸注細胞が抗原非依存的に腫瘍細胞を殺傷する事で、抗原欠落腫瘍細胞を有するヘテロ腫瘍モデルにおいても高い治療効果を導くことが確認された。今年度は、さらにIn vivoでの検討を進め、ヘテロ腫瘍モデルにおける治療効果を担う機構の解明を試みた。まず、scRNA-seqを用いて、腫瘍局所におけるLy６C陽性細胞の特徴を解析したところIFN-gやTNF-aのサイトカインなどを高く発現していることが分かった。そこで、サイトカインに注目し活性化T細胞の抗原非依存的腫瘍殺傷がTNF-aおよびIFN-gを介すかをin vitroにて確認した。その結果、当殺傷が抗TNF-a抗体により阻害されるのに対し、抗IFN-gでは阻害されず、当殺傷がTNF-aを介して導かれることが明らかなった。さらに、抗原欠落腫瘍細胞を有するヘテロ腫瘍モデルを用いて、in vivoにおいてもTNF-aが当腫瘍モデルにおける治療効果に寄与するかを検討した。TNF-aの作用を抗TNF-a抗体投与により阻害し治療効果を検討した結果、TNF-aの阻害が当腫瘍モデルにおける治療効果が著しく減弱させることが確認された。また、このTNF-aの作用が腫瘍細胞に対し直接的であるかを確認する為、TNF-a受容体のCD120aをノックアウトした腫瘍細胞株を樹立し同様の検討を行った。その結果、CD120aをノックアウトしTNF-aに対する感受性を消失させることで、当治療効果が有意に減弱することが明らかになった。以上より、抗原欠落腫瘍細胞を含むヘテロ腫瘍の治療には、TNF-aを介した腫瘍殺傷を応用することが有用であることが明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
