細胞ストレスと炎症の発展的研究から迫る「疲労」メカニズムの分子細胞生物学的な解明

• Project/Area Number: 21H03334
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59020:Sports sciences-related
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 岩脇 隆夫 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (50342754)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: 疲労 / 睡眠 / 運動 / 細胞ストレス / 炎症 / ストレス

Outline of Research at the Start

疲労のナゾに迫る研究を行う。疲労は発熱や痛みと共に生体３大アラームと言われ、私たちの生命や健康を維持する上でカラダが発する重要なシグナルであるが、その研究と理解は発熱や痛みに比べて遅れており、科学が進んだ現代でも疲労の実態は掴めていない。本研究では初めに疲労研究のためのマウス実験系を構築する。次に生体イメージングとオミックス解析から細胞ストレスや炎症が疲労の発生／回復に関与する可能性を検証し、最終的には疲労のメカニズムを分子／細胞レベルで解明する。疲労に苦しむ人々は非常に多く、これは現代社会において決して無視できない大きな問題であり、その解決の新たな糸口となることを目指して本研究に取り組む。

Outline of Annual Research Achievements

古くから今日に至るまで疲労研究は心療内科学、栄養学、感染学、免疫学、脳神経科学など様々な視点から行われてきた。その甲斐あって疲労を科学的に評価する方法は確立されつつあり、血中の酸化ストレス度や唾液中のヘルペスウイルス数などは疲労の指標となっている。また以前には信じられていた学説も訂正されつつある。例えば、無酸素運動時に筋肉組織中で生じる乳酸は疲労を生じさせると考えられていたが、現在では否定されている。その一方で未だに疲労の実態を理解することはできておらず、誰しもが感じる疲労の発生／回復メカニズムはあまり分かっていない。その大きな理由として疲労研究における分子および細胞生物学的な取り組みが弱いからだと考えている。前述の背景および問題を踏まえ、本研究では疲労が生じる際や疲労が回復する際のカラダの仕組みを分子生物学および細胞生物学のレベルで解明することに目標を定めている。特に細胞ストレス応答や炎症反応で機能する分子や細胞の働きと疲労との関連性に着眼して研究を進めている。細胞ストレス応答や炎症反応は生体内で生じる異常からカラダを守るために生き物が有する防御反応であり、疲労と密接な関係にあっても不思議ではない。また重要なのは、この研究から明らかになることが単に基礎的な生命科学へ貢献するだけでなく、疲労が生む社会問題（健康障害から事故・自殺に至るまで）に対する解決への新たな糸口になる可能性を十分に含んでいることである。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] コーネル大学/UCSF(米国)
• [Int'l Joint Research] マクギル大学(カナダ)
• [Int'l Joint Research] チリ大学(チリ)
• [Int'l Joint Research] 江原大学校(韓国)
• [Int'l Joint Research] University of North Carolina/Weill Cornell Medicine(米国)
• [Int'l Joint Research] Bordeaux University/C3M(フランス)
• [Int'l Joint Research] Sanquin(オランダ)
• [Int'l Joint Research] ヒューストン大学/コロラド大学/UCSF(米国)
• [Int'l Joint Research] マギル大学(カナダ)
• [Int'l Joint Research] 全北大学校(韓国)
• [Int'l Joint Research] キュリー研究所(フランス)
• [Journal Article] Partial limitation of cellular functions and compensatory modulation of unfolded protein response pathways caused by double-knockout of ATF6α and ATF6β (2024)
  • Author(s): Akai R, Hamashima H, Saito M, Kohno K, Iwawaki T
  • Journal Title: Cell Stress Chaperones Volume: 29 Issue: 1 Pages: 34-48
  • DOI: 10.1016/j.cstres.2023.11.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dynamic change and preventive role of stress response via Keap1-Nrf2 during renal crystal formation (2023)
  • Author(s): Ushimoto C, Sugiki S, Kunii K, Inoue S, Kuroda E, Akai R, Iwawaki T, Miyazawa K
  • Journal Title: Free Radic Biol Med Volume: 207 Pages: 120-132
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.07.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammatory ER stress responses dictate the immunopathogenic progression of systemic candidiasis (2023)
  • Author(s): Awasthi D, Chopra S, Cho BA, Emmanuelli A, Sandoval TA, Hwang SM, Chae CS, Salvagno C, Tan C, Vasquez-Urbina L, Fernandez Rodriguez JJ, Santagostino SF, Iwawaki T, Romero-Sandoval EA, Crespo MS, Morales DK, Iliev ID, Hohl TM, Cubillos-Ruiz JR
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 133 Issue: 17
  • DOI: 10.1172/jci167359
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Unfolded Protein Response Sensor IRE1 Regulates Activation of In Vitro Differentiated Type 1 Conventional DCs with Viral Stimuli (2023)
  • Author(s): Medel B, Bernales JI, Lira A, Fernandez D, Iwawaki T, Vargas P, Osorio F
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 24 Issue: 12 Pages: 10205-10205
  • DOI: 10.3390/ijms241210205
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nuanced role for dendritic cell intrinsic IRE1 RNase in the regulation of antitumor adaptive immunity (2023)
  • Author(s): Flores-Santibanez F, Rennen S, Fernandez D, De Nolf C, Van De Velde E, Gaete Gonzalez S, Fuentes C, Moreno C, Figueroa D, Lladser A, Iwawaki T, Bono MR, Janssens S, Osorio F
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 14 Pages: 1209588-1209588
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1209588
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Deletion of the Unfolded Protein Response Transducer IRE1α Is Detrimental to Aging Photoreceptors and to ER Stress-Mediated Retinal Degeneration (2023)
  • Author(s): Massoudi D, Gorman S, Kuo YM, Iwawaki T, Oakes SA, Papa FR, Gould DB
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 64 Issue: 4 Pages: 30-30
  • DOI: 10.1167/iovs.64.4.30
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERdj5 protects goblet cells from endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis under inflammatory conditions (2023)
  • Author(s): Jeong H, Hong EH, Ahn JH, Cho J, Jeong JH, Kim CW, Yoon BI, Koo JH, Park YY, Yang YM, Iwawaki T, Vallance BA, Chang SY, Ko HJ
  • Journal Title: Exp Mol Med Volume: 55 Issue: 2 Pages: 401-412
  • DOI: 10.1038/s12276-023-00945-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Alterations in UPR Signaling by Methylmercury Trigger Neuronal Cell Death in the Mouse Brain (2022)
  • Author(s): Nomura Ryosuke、Takasugi Nobumasa、Hiraoka Hideki、Iijima Yuta、Iwawaki Takao、Kumagai Yoshito、Fujimura Masatake、Uehara Takashi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 23 Pages: 15412-15412
  • DOI: 10.3390/ijms232315412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Salmonella Exhibit Altered Cellular Localization in the Presence of HLA-B27 and Codistribute with Endo-Reticular Membrane (2022)
  • Author(s): Kriston-Vizi Janos、Lenart Izabela、Iwawaki Takao、Gould Keith、Nesbeth Darren、Powis Simon J.、Antoniou Antony N.
  • Journal Title: Journal of Immunology Research Volume: 2022 Pages: 9493019-9493019
  • DOI: 10.1155/2022/9493019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The unfolded protein response transducer IRE1α promotes reticulophagy in podocytes (2022)
  • Author(s): Navarro-Betancourt Jos? R.、Papillon Joan、Guillemette Julie、Chung Chen-Fang、Iwawaki Takao、Cybulsky Andrey V.
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease Volume: 1868 Issue: 6 Pages: 166391-166391
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166391
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intercepting IRE1 kinase‐FMRP signaling prevents atherosclerosis progression (2022)
  • Author(s): Yildirim Zehra、Baboo Sabyasachi、Hamid Syed M、Dogan Asli E、Tufanli Ozlem、Robichaud Sabrina、Emerton Christina、Diedrich Jolene K、Vatandaslar Hasan、Nikolos Fotis、Gu Yanghong、Iwawaki Takao、Tarling Elizabeth、Ouimet Mireille、Nelson David L、Yates John R、Walter Peter、Erbay Ebru
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: 14 Issue: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202115344
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting IRE1 endoribonuclease activity alleviates cardiovascular lesions in a murine model of Kawasaki disease vasculitis (2022)
  • Author(s): Marek-Iannucci Stefanie、Yildirim Asli D.、Hamid Syed M.、Ozdemir Asli B.、Gomez Angela C.、Kocat?rk Beg?m、Porritt Rebecca A.、Fishbein Michael C.、Iwawaki Takao、Noval Rivas Magali、Erbay Ebru、Arditi Moshe
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 7 Issue: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157203
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanisms of liver injury in high fat sugar diet fed mice that lack hepatocyte X-box binding protein 1 (2022)
  • Author(s): Liu Xiaoying、Taylor Sarah A.、Gromer Kyle D.、Zhang Danny、Hubchak Susan C.、LeCuyer Brian E.、Iwawaki Takao、Shi Zengdun、Rockey Don C.、Green Richard M.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 1 Pages: e0261789-e0261789
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261789
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 疲労を考える上で関心を向けざるを得ない細胞ストレス応答の分子メカニズム (2022)
  • Author(s): 黒田絵莉子, 赤井良子, 岩脇隆夫
  • Journal Title: 日本疲労学会誌 Volume: 16 Pages: 9-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IRE1/XBP1 signaling axis promotes skeletal muscle regeneration through a cell non-autonomous mechanism (2021)
  • Author(s): Roy A, Tomaz da Silva M, Bhat R, Bohnert KR, Iwawaki T, Kumar A
  • Journal Title: Elife Volume: 10
  • DOI: 10.7554/elife.73215
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of skin fibrosis in systemic sclerosis by botulinum toxin B via the suppression of oxidative stress (2021)
  • Author(s): Baral H, Sekiguchi A, Uchiyama A, Nisaa Amalia S, Yamazaki S, Inoue Y, Yokoyama Y, Ogino S, Torii R, Hosoi M, Akai R, Iwawaki T, Ishikawa O, Motegi SI
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 48 Issue: 7 Pages: 1052-1061
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15888
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatocyte-specific deletion of XBP1 sensitizes mice to liver injury through hyperactivation of IRE1α (2021)
  • Author(s): Duwaerts CC, Siao K, Soon RK Jr, Her C, Iwawaki T, Kohno K, Mattis AN, Maher JJ
  • Journal Title: Cell Death Differ Volume: 28 Issue: 5 Pages: 1455-1465
  • DOI: 10.1038/s41418-020-00671-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Spatiotemporal analysis of the UPR transition induced by methylmercury in the mouse brain. (2021)
  • Author(s): Hiraoka, H., Nomura, R., Takasugi, N., Akai, R., Iwawaki, T., Kumagai, Y., Fujimura, M., and Uehara, T.
  • Journal Title: Arch. Toxicol. Volume: 95 Issue: 4 Pages: 1241-1250
  • DOI: 10.1007/s00204-021-02982-9
  • NAID: 120007185542
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ATF6β欠損マウスが示す多動表現型と横隔膜ヘルニア (2023)
  • Author(s): 赤井良子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Deletion of IRE1α Exacerbates Diabetic Nephropathy in Mice (2023)
  • Author(s): Andrey V. Cybulsky, Joan Papillon, Julie Guillemette, Jose R. Navarro-Betancourt, Chen-Fang Chung, Takao Iwawaki, Ivan G. Fantus
  • Organizer: KIDNEY WEEK 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 酸化ストレスの視点から尿路結石学と向き合う (2023)
  • Author(s): 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第33回学術集会
• [Presentation] 運動後急性腎不全の機序解明 (2023)
  • Author(s): 野村和利、赤井良子、谷田守、矢部友久、熊野奨、宮竹敦彦、岡田圭一郎、大串勇気、沖野一晃、藤 本圭司、倉田康孝、岩脇隆夫、横山仁、古市賢吾
  • Organizer: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 酸化ストレスの視点から尿路結石学と向き合う (2023)
  • Author(s): 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 腎結晶形成におけるKeap1-Nrf2 経路を介したストレス応答の関与 (2023)
  • Author(s): 牛本千春子、杉木滋、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 第26回北陸泌尿器科Research Meeting
• [Presentation] ATF6αとATF6βの二重欠損が引き起こすUPR制御機構の代償的変調と細胞機能の関係 (2022)
  • Author(s): 赤井良子、濱嶋尚代、斉藤美知子、河野憲二、岩脇隆夫
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ATF6αとATF6βの二重欠損が引き起こすUPR制御機構の代償的変調と細胞機能の関係 (2022)
  • Author(s): 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、斉藤美知子、河野憲二、岩脇隆夫
  • Organizer: 第16回臨床ストレス応答学会大会
• [Presentation] 腎結晶形成におけるKeap1-Nrf2経路を介したストレス応答の果たす役割 (2022)
  • Author(s): 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 第16回臨床ストレス応答学会大会
• [Presentation] 腎結晶形成におけるKeap1-Nrf2経路を介したストレス応答の関与 (2022)
  • Author(s): 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 第32回日本尿路結石症学会・学術集会
• [Presentation] 小胞体ストレス応答のシグナル経路により制御される過食行動の分子メカニズム (2022)
  • Author(s): 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • Organizer: 第69回日本実験動物学会
• [Presentation] 腎結晶形成における Keap1-Nrf2経路を介した ストレス応答の解析 (2022)
  • Author(s): 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、黒田絵莉子、赤井良子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 第31回泌尿器科分子・細胞研究会
• [Presentation] Proteostatic sensor Ire1, promotes bone formation by potentiating Wnt signaling in osteoblast progenitors (2022)
  • Author(s): Lakshmi Divya Kolora, Christian Melendez-Suchi, Sara Higsley, Veronica Butler, John Lipold, Takao Iwawaki, Maria Almeida, Kartik Shankar, Douglas J Adams, Srividhya Iyer
  • Organizer: Gordon Research Conference (Bones and Teeth)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Non-canonical Role for IRE1α in Podocyte Endoplasmic Reticulum (ER)-phagy (2021)
  • Author(s): Jose R. Navarro-Betancourt, Joan Papillon, Julie Guillemette, Takao Iwawaki, Andrey V. Cybulsky
  • Organizer: KIDNEY WEEK 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生体イメージングマウスを用いた腎結晶形成における酸化ストレス応答の解析 (2021)
  • Author(s): 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • Organizer: 第31回日本尿路結石症学会・学術集会
• [Presentation] 細胞ストレス応答の発展的研究から迫る疲労の分子メカニズム (2021)
  • Author(s): 岩脇隆夫
  • Organizer: 第17回日本疲労学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリア異常を可視化するマウスの作製に向けた新規FRETレポーター遺伝子の開発 (2021)
  • Author(s): 黒田絵莉子、赤井良子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • Organizer: 第56回金沢医科大学医学会・学術集会
• [Presentation] ATF4の翻訳活性化機構に赤色蛍光／発光レポーターを応用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発 (2021)
  • Author(s): 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • Organizer: 第73回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] The ER sensor, IRE1, promotes bone formation by increasing nuclear localization of β-catenin in osteoprogenitors (2021)
  • Author(s): Srividhya Iyer, Lakshmi Kolora, Christian Melendez-Suchi, Sara Higsley, Veronica Butler, John Lipold, Takao Iwawaki, Maria Almeida, Kartik Shankar, Douglas Adams
  • Organizer: FASEB SRC The ER Conferences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 赤色蛍光／発光レポーターにATF4の翻訳活性化機構を応用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発 (2021)
  • Author(s): 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • Organizer: 第68回日本実験動物学会
• [Presentation] ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS IS ASSOCIATED WITH CLINICAL FEATURES IN PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (2021)
  • Author(s): Tetsuo Nakayama, Shiko Kuribayashi, Takao Iwawaki, Junko Hirato, Ryoko Akai, Yasumori Fukai, Hirohito Tanaka, Taku Tomizawa, Yu Hashimoto, Motoyasu Kusano, Toshio Uraoka
  • Organizer: Digestive Disease Week 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 炎症性腸疾患における小胞体ストレス応答の関与について (2021)
  • Author(s): 中山哲雄、栗林志行、岩脇隆夫、平戸純子、深井泰守、富澤琢、橋本悠、田中寛人、草野元康、浦岡俊夫
  • Organizer: 第101回日本消化器内視鏡学会総会