肝臓の糖脂質代謝とNAFLDにおけるマクロファージ由来因子による転写制御の意義
| Project/Area Number |
21H03382
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
酒井 真志人 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40643490)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
厚川 正則 日本医科大学, 医学部, 准教授 (00386161)
菱川 大介 日本医科大学, 医学部, 講師 (10569966)
山崎 吉之 日本医科大学, 医学部, 助教 (90407685)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 脂質代謝 / マクロファージ / インスリン / 転写制御 / 肝臓 / 糖・脂質代謝 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 転写制御機構 / 組織マクロファージ / 単球 / 糖脂質代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
肝細胞の糖脂質代謝遺伝子の発現は、クッパー細胞などの非実質細胞との相互作用によって調節されている。また、非アルコール性脂肪性肝疾患(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)では、肝臓マクロファージが病態進展に重要な役割を果たす。しかし、正常肝臓とNAFLDにおいて、肝臓を構成する各細胞の転写がマクロファージ由来の分泌因子によってどのように調節されているのかは、十分に分かっていない。
本研究では、正常及びNAFLD肝臓における、肝臓マクロファージ由来因子による肝臓を構成する細胞の転写制御と、その代謝表現型と病態への影響を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓の様々な代謝酵素遺伝子の発現は摂食状態に応じて主にホルモンにより遺伝子転写制御レベルで制御され、糖・脂質代謝の恒常性を維持している。一方、糖尿病では、摂食依存的な遺伝子発現調節システムが破綻し、肝臓の脂質合成系および糖新生系酵素遺伝子の発現の病的亢進が脂肪肝と高血糖の原因となる。そのため、肝臓における摂食依存性の遺伝子発現制御メカニズムの解明は、糖尿病・代謝疾患研究における重要な研究課題である。本研究では、肝臓の組織マクロファージであるクッパー細胞と肝細胞の相互作用に着目し、肝臓マクロファージ由来因子による肝細胞の遺伝子発現調節と、その肝代謝と病態に与える影響を明らかにする。
令和5年度は、クッパー細胞における摂食依存性の遺伝子発現の上流の制御経路の同定を試みた。そのために、まずクッパー細胞特異的CreマウスであるClec4f-Cre-tdTomatoマウスとInsr floxマウスを交配してクッパー細胞特異的インスリン受容体欠損マウスであるInsr flox/flox; Clec4f-Cre-tdTomato+/-マウス（KC-Insr KO）を作製した。次にKC-Insr KOマウスとそのコントロールのInsr flox/flox; Clec4f-Cre-tdTomato-/-マウスから、摂食時、もしくは絶食後にクッパー細胞と肝細胞を単離して、RNA-seqによる遺伝子発現解析を実施した。その結果、クッパー細胞において摂食依存性に調節されている分泌因子の一部は、インスリン受容体により制御されていることが明らかとなった。また、KC-Insr KOの肝細胞では脂肪酸の不飽和化酵素を含む複数の遺伝子の発現変動がみられた。これらの検討から、インスリンによるクッパー細胞由来因子の調節が肝細胞の脂質代謝制御に果たす役割が明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Discrimination of cell-intrinsic and environment-dependent effects of natural genetic variation on Kupffer cell epigenomes and transcriptomes2023
Author(s)
Bennett H, Troutman TD, Zhou E, Spann NJ, Link VM, Seidman JS, Nickl CK, Abe Y, Sakai M, Pasillas MP, Marlman JM, Guzman C, Hosseini M, Schnabl B, Glass CK.
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 24
Issue: 11
Pages: 1825-1838
DOI
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Peer Reviewed
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