Novel regulatory mechanisms of metabolic syndrome by local extracellular phospholipid metabolism.

• Project/Area Number: 21K06063
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Sato Hiroyasu 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (50546629)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: リン脂質代謝 / ホスホリパーゼA2 / 脂肪酸 / リゾリン脂質 / メタボリックシンドローム

Outline of Research at the Start

本研究計画ではリン脂質代謝酵素ホスホリパーゼA2（PLA2）分子群、特に細胞間連携を担う分泌性酵素sPLA2を切り口として、細胞外リン脂質代謝によるメタボリックシンドローム制御の新機軸の創成を目指す。すなわち、従来の概念とは異なる視点からsPLA2群による代謝調節の新しいメカニズムの解明を試みる。具体的には、（1）褐色脂肪細胞に発現誘導されるsPLA2によるエネルギー代謝調節、（2）上皮組織と代謝組織を結ぶ遠隔臓器連関に着目し、多系統のsPLA2欠損マウスをツールとして、sPLA2を起点として動員される脂質代謝経路とそれによる代謝調節の新規メカニズムを解明する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, sPLA2-IIE mobilizes polyunsaturated fatty acid (PUFA) by targeting phospholipids in extracellular vesicles secreted from adipose tissue upon cold exposure, which is assumed to promote brown adipocyte activation and white adipocyte browning to enhance energy expenditure. Deficiency of sPLA2-III may increase energy expenditure by promoting type 2 immunity and white adipocyte browning, suggesting that sPLA2-III may have an inhibitory effect on the pathogenesis of obesity. We also found that colonic sPLA2-X orchestrates ω3 PUFA-SCFA interplay via modulation of gut microbiota, thereby secondarily affecting systemic metabolism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の最大の特色は、sPLA2分子群の欠損マウスを駆使し、メタボリックシンドロームにおけるsPLA2の機能を明らかにしてきた点である。
本研究では、メタボリックシンドロームに関して脂質の視点から新たな学術的理解を与えるとともに、現在の代謝研究領域において重要な課題である「褐色脂肪細胞によるエネルギー代謝」や「代謝の遠隔組織変容」に細胞外リン脂質代謝の独創的視点からアプローチすることで、メタボリックシンドロームの病態発症メカニズムに関する革新的概念の創成が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Hepatic phosphatidylcholine catabolism driven by PNPLA7 and PNPLA8 supplies endogenous choline to replenish the methionine cycle with methyl groups (2023)
  • Author(s): Hirabayashi T, Kawaguchi M, Harada S, Mouri M, Takamiya R, Miki Y, Sato H, Taketomi Y, Yokoyama K, Kobayashi T, Tokuoka SM, Kita Y, Yoda E, Hara S, Mikami K, Nishito Y, Kikuchi N, Nakata R, Kaneko M, Kiyonari H, Kasahara K, Aiba T, Ikeda K, Soga T, Kurano M, Yatomi Y, Murakami M.
  • Journal Title: Cell Rep . Volume: 42 Issue: 1 Pages: 111940-111940
  • DOI: 10.1111/imr.13205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ホスホリパーゼA2と代謝性疾患 (2022)
  • Author(s): 佐藤弘泰、村上誠
  • Journal Title: 医歯薬出版 Volume: 282 Pages: 55-62
• [Journal Article] 機能性脂質がつなぐ臓器連環と心血管病 (2022)
  • Author(s): 武富芳隆、佐藤弘泰、村上誠
  • Journal Title: 循環器内科 Volume: 92 Pages: 675-681
• [Presentation] sPLA2-Xは腸内細菌叢の調節を介してメタボリックシンドロームを制御する (2023)
  • Author(s): 佐藤弘泰, 武富芳隆, 村瀬礼美, 三木寿美, 原俊太郎, 細見晃司, 朴鐘旭, 水口賢司, 國澤純, 村上誠
  • Organizer: 第65回日本脂質生化学会
• [Presentation] 寒冷曝露により脂肪組織に誘導されるsPLA2-IIEはエネルギー恒常性を制御する (2023)
  • Author(s): 佐藤弘泰、武富芳隆、村上誠
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] sPLA2-Xは腸内細菌叢の調節を介してメタボリックシンドロームを制御する (2022)
  • Author(s): 佐藤弘泰、武富芳隆、村瀬礼美、三木寿美、原俊太郎、細見晃司、朴鐘旭、水口賢司、國澤純、村上誠
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科・疾患生命工学センター・健康環境医工学部門 ホームページ
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/home_j.html
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 健康環境医工学部門 ホームページ
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/home_j.html
• [Remarks] 東京大学大学院 医学系研究科 疾患生命工学センター 健康環境医工学部門ホームページ
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/home_j.html