Functions and mechanisms of action of cell adhesion-related molecules in the formation of the cerebral cortex and synapses
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21K06177
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
萬代 研二 北里大学, 医学部, 教授 (50322186)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | シナプス / マギン / アファディン / 細胞間接着 / 大脳新皮質 |
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| Outline of Research at the Start |
個体発生の過程では、新生神経細胞は脳の適切な場所に移動し、突起を伸張して他の神経細胞とシナプスを形成する。シナプスには上皮細胞のアドへレンスジャンクションに類似した接着装置がある。研究代表者は大脳新皮質の層形成とシナプスの接着装置の形成に、細胞接着関連分子のアファディンが必須であることを明らかにしてきた。本研究課題では新生神経細胞と放射状グリア細胞の突起間の細胞間接着とシナプスの接着装置の果す役割とそこでのアファディンの作用機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シナプスは神経伝達が起こる細胞間接着で、神経活動に応じてその伝達効率が変化し、同時に大きさや形態の複雑性が変化する。この現象は学習・記憶の細胞生物学的基盤とされ、シナプス伝達とシナプスの形態形成に関わる分子機構の解明は、学習・記憶をはじめとする脳の高次機能の機構を理解する目的において必須である。
脳の海馬歯状回顆粒細胞の苔状線維と呼ばれる軸索の終末とCA3野錐体細胞の樹状突起の近位部との間に形成される苔状線維シナプスでは、上皮細胞のアドヘレンスジャンクションに類似したパンクタアドへレンシアジャンクション（PAJ）と呼ばれる接着装置が良く発達している。研究代表者らは、苔状線維シナプスのPAJにアファディンが集積していることに着目して、本シナプスの形成におけるアファディンの機能の解明を行なってきた。その結果、これまでにアファディンが、前シナプスのアクティブゾーンと後シナプスのシナプス後肥厚部（PSD）の形成を制御していることを明らかにした。その機構を解明する目的で、アファディン結合分子のプロテオーム解析を行い、アファディンのスプライスバリアントで神経特異的短鎖バリアントのs-アファディンに結合するタンパク質としてマギン（Cnksr2）を見出していた。本分子はPSDに存在するタンパク質のPSD-95に結合すること、および、てんかんを伴うX染色体連鎖性知的障害の原因遺伝子であることが知られている。2022年度にかけてマギンの機能の解析を行い、マギンがアファディンと同様にPSDの形成とシナプス伝達を制御していることを解明した（Maruo et al., 2023）。一方、今回作成したマギン遺伝子欠損マウスの検討では、マギンはてんかん誘発に寄与していなかった。この結果は先行研究やヒトの病態とは異なっていた。マギンの欠損によるてんかんの誘発はマギン以外の因子にも影響される可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題ではアファディンに着目して、(1)新生神経細胞と放射状グリア細胞の突起間の細胞間接着の機能と機構の解明、(2)シナプスの接着装置のパンクタアドへレンシアジャンクションの形成機構と機能の解明の研究を遂行する。
(1)について幹細胞の分裂後の新生興奮性神経細胞において遺伝子組換えが起こる条件付アファディン欠損マウスを作成し、大脳新皮質の層形成とマウスの行動を評価している。アファディンに結合するαN-カテニンについても、前年度作成したfloxアレルを用いアファディン同様の解析を行なっている。さらに、神経幹細胞において遺伝子組換えが起こる条件付遺伝子欠損マウスを作成し、大脳新皮質の層形成におけるアファディンとαN-カテニンの果す機能を比較する実験を開始している。
(2)についてはマギンとαN-カテニンについてパンクタアドへレンシアジャンクションの形成への寄与の解明のための実験を開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
分裂後の新生興奮性神経細胞において遺伝子組換えが起こる条件付アファディン欠損マウスおよび、同αN-カテニン欠損マウスを用い、大脳新皮質の層の形成を解析する。アファディンは統合失調症との関係も報告されているため、本条件付アファディン欠損マウスを用いて、マウスの行動に果すアファディンの役割を解明する。さらに、大脳新皮質と海馬の神経幹細胞において遺伝子組換えが起こるアファディン条件付遺伝子欠損マウスは二重皮質を形成するが、αN-カテニンについても同様の解析を行い、神経幹細胞の細胞分裂と新生神経細胞の放射状細胞移動におけるαN-カテニンの機能を解明する。
苔状線維シナプスのPAJの形成におけるαN-カテニンとマギンの果す役割についても、これまで行なってきたアファディンの機能解析と同様にして解明する。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] s-Afadin binds to MAGUIN/Cnksr2 and regulates the localization of the AMPA receptor and glutamatergic synaptic response in hippocampal neurons2023
Author(s)
Maruo T, Mizutani K, Miyata M, Kuriu T, Sakakibara S, Takahashi H, Kida D, Maesaka K, Sugaya T, Sakane A, Sasaki T, Takai Y, Mandai K
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 299:
Issue: 4
Pages: 103040-103040
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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