化学的連結法による低分子化抗体ターゲティングシステムの開発
Project/Area Number |
21K06453
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
秋葉 宏樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (70739945)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 抗体 / 低分子抗体 / クリックケミストリー / 抗体工学 / コンジュゲート化学 / 抗体薬物複合体 |
Outline of Research at the Start |
本研究では、従来の抗体低分子化技術の欠点である、結合能と安定性の両立の難しさに対して、有機化学を利用した分子連結デザインを組み込むことによって、「投与時には安定なFab(低分子抗体)であり、標的上で強固な多価結合を示す分子に変換される」システムを構築する。従来抗体の標的とならなかった分子に対する、新たな医薬品を設計する基礎技術としての発展が期待される。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、従来の抗体低分子化技術の欠点である、結合能と安定性の両立の難しさに対して、有機化学を利用した分子連結デザインを組み込むことによって、 「投与時には安定なFab(低分子抗体)であり、標的上で強固な多価結合を示す分子に変換される」システムを構築することを目的としている。2022年度は、細胞を利用した評価系を構築するとともに、分子構造最適化、三官能性リンカーを利用した機能性部位の導入を計画していた。 本年度の研究では、主に分子連結デザインのリンカー構造依存性を検証するとともに、精密評価のための組み換えTNFR2の取得条件の最適化を実施した。その結果、反応速度の推定に十分な実験系が構築できた。これを利用することで、リンカー構造依存性としては、PEGの自由運動時の両末端間距離が反応速度に大きな影響を与えることを明らかとした。また、構造生物学の観点からより高精度な情報を得るために、結晶構造のすでに明らかとなっている抗原・抗体の組み合わせに予備的な展開を進めたほか、利用している抗体の抗原複合体構造取得を目的としたタンパク質構造最適化を実施した。 研究計画に関連して、特に夾雑系でのリンカー構造安定性の観点を含め、これまでの知見を踏まえた三官能性リンカーの準備を開始した。一方で、細胞を利用した評価系については、三官能性リンカーを用いる必要があることが明らかとなったため、次年度に実施することとした。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度の成果をもとに精密な分析系を確立することを主眼においたことで、当初の想定以上の進展をみせることはなかったものの、分子デザインの精密化に資するデータを取得することができたので、開始当初研究計画の修正を含めて、最終年度に取り組むべき項目を具体化することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果を踏まえて、精密な設計に基づいて、三官能性リンカーを導入した分子連結デザインを完成させる。またこれを利用して、細胞系での有効性を明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)