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Elucidation of the mechanism of abnormal activation of LRRK2 in the pathogenesis of Parkinson's disease and its pathological significance

Research Project

Project/Area Number 21K06558
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

Ito Genta  帝京大学, 薬学部, 講師 (10431892)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsパーキンソン病 / LRRK2 / Rab12 / Rab29 / リン酸化 / リソソーム / ゲラニルゲラニル化 / TurboID / Rab / 小胞輸送
Outline of Research at the Start

パーキンソン病は、手指が震える、動きにくいなどの症状を呈する神経変性疾患であるが、その原因はよく分かっていない。原因のひとつとして、LRRK2というタンパク質の異常活性化が考えられている。本研究では、LRRK2の異常活性化の原因を詳細に解明し、新たなパーキンソン病の治療標的を発見することを目的としている。また、LRRK2の異常活性化は、細胞内で不要タンパク質などの分解を行うリソソームという細胞内小器官の局在異常を引き起こすことを既に見出している。そこで本研究では、リソソームの局在異常がパーキンソン病の原因となるか検討を行う。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to elucidate the mechanism by which abnormalities in the protein leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), which causes Parkinson's disease (PD), a disease that causes motor dysfunction such as resting tremor in old age, is responsible for causing PD. LRRK2 has a function of adding phosphate to other proteins (phosphorylation), and we found that phosphorylation of Rab12 protein causes abnormal intracellular positioning of intracellular organelles called lysosomes, which are the intracellular waste degrading machinery. This finding may lead to the development of a new treatment for PD by clarifying the phenomena caused by the abnormal intracellular position of lysosomes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

パーキンソン病は高齢者に多く発症する神経変性疾患であるが、その治療法は対症療法に限られており、発症メカニズムに基づいてパーキンソン病を根本的に治療する方法や、その進行を遅らせる方法は存在しない。パーキンソン病の発症には細胞内の老廃物を処理する装置であるリソソームの機能障害が関与することが以前から指摘されていた。本研究で見出したリソソームの細胞内における位置の変化がどのようにリソソームや細胞の機能に影響を与えるかは明らかでない。今後、これらを明らかにすることで、パーキンソン病の根本的治療法の開発につながると期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 5 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] LRRK2-mediated phosphorylation and thermal stability of Rab12 are regulated by bound nucleotides2023

    • Author(s)
      Genta Ito, Taisuke Tomita and Naoko Utsunomiya-Tate
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res. Commun.

      Volume: 667 Pages: 43

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.05.048

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/86b320ad-b857-4a4b-a43b-983901920a6a

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Overview of the Impact of Pathogenic LRRK2 Mutations in Parkinson’s Disease2023

    • Author(s)
      Ito.G. and Utsunomiya-Tate N.
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 13 Issue: 5 Pages: 845-845

    • DOI

      10.3390/biom13050845

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/1c080649-e130-4945-8db2-450819b0a43c

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pathogenic LRRK2 compromises the subcellular distribution of lysosomes in a Rab12-RILPL1-dependent manner2023

    • Author(s)
      Ito Kyohei、Araki Miho、Katai Yuta、Nishimura Yuki、Imotani Sota、Inoue Haruki、Ito Genta、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 37 Issue: 5

    • DOI

      10.1096/fj.202200780rr

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model2023

    • Author(s)
      Iguchi Akihiro、Takatori Sho、Kimura Shingo、Muneto Hiroki、Wang Kai、Etani Hayato、Ito Genta、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Sasaki Junko、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ikezu Tsuneya、Takai Toshiyuki、Sasaki Takehiko、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106375-106375

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106375

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/07d5a661-9104-4b56-9bab-bd0576fdd792

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Site-specific amino acid D-isomerization of Tau R2 and R3 peptides changes the fibril morphology, resulting in attenuation of Tau aggregation inhibitor potency2023

    • Author(s)
      Murata T., Ito, G. and Utsunomiya-Tate, N.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys, Res. Commun.

      Volume: 654 Pages: 18

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.02.073

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The atypical Rab GTPase associated with Parkinson's disease, Rab29, is localized to membranes2022

    • Author(s)
      Nagai-Ito Yuki、Xu Lejia、Ito Kyohei、Kajihara Yotaro、Ito Genta、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 298 Issue: 10 Pages: 102499-102499

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2022.102499

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Detection of substrate phosphorylation of LRRK2 in tissues and cultured cells2021

    • Author(s)
      Ito Kyohei、Xu Lejia、Ito Genta、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      Methods Mol Biol

      Volume: 1 Pages: 53-61

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1495-2_6

    • ISBN
      9781071614945, 9781071614952
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  • [Journal Article] BORCS6 is involved in the enlargement of lung lamellar bodies in Lrrk2 knockout mice2021

    • Author(s)
      Miho Araki, Kyohei Ito, Sho Takatori, Genta Ito, Taisuke Tomita
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 30 Issue: 17 Pages: 1618

    • DOI

      10.1093/hmg/ddab146

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The regulation of rab gtpases by phosphorylation2021

    • Author(s)
      Xu Lejia、Nagai Yuki、Kajihara Yotaro、Ito Genta、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 11 Issue: 9 Pages: 1340-1340

    • DOI

      10.3390/biom11091340

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Rab12のヌクレオチド結合状態がLRRK2によるリン酸化と二次構造に与える影響2023

    • Author(s)
      伊藤 弦太、富田 泰輔、楯 直子
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of intracellular lysosomal positioning by LRRK22023

    • Author(s)
      Kyohei Ito, Miho Araki, Yuta Katai, Yuki Nishimura, Sota Imotani, Haruki Inoue, Genta Ito, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive identification of proximal proteins and functional analysis of Rab292023

    • Author(s)
      Lejia Xu, Genta Ito, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] パーキンソン病原因キナーゼLRRK2によるリソソーム局在制御機構の解明2023

    • Author(s)
      伊藤 弦太、伊藤 恭平、荒木 美保、片井 悠太、西村 佑紀、芋谷 颯太、井上 晴幾、楯 直子、富田 泰輔
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病関連タンパク質Rab3Aの二次構造と熱安定性の解析2023

    • Author(s)
      伊藤 弦太、富田 泰輔、楯 直子
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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  • [Presentation] パーキンソン病関連タンパク質Rab12の二次構造とLRRK2によるリン酸化に関する解析2023

    • Author(s)
      伊藤 弦太、中村 亮、楯 直子
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
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  • [Presentation] プロテアーゼを利用したRab29ヌクレオチド結合状態解析系の確立2022

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      梶原 陽太郎、伊藤 弦太、富田 泰輔
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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  • [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子LRRK2が引き起こすリソソーム局在変化2022

    • Author(s)
      伊藤 恭平、荒木 美保、片井 悠太、西村 佑紀、井上 晴幾、伊藤 弦太、富田 泰輔
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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  • [Presentation] パーキンソン病リスク遺伝子Rab29近傍タンパク質の網羅的同定と機能解析2022

    • Author(s)
      徐 楽佳、伊藤 弦太、富田 泰輔
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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  • [Presentation] Analysis of the secondary structure of Rab12, a protein implicated in the pathogenesis of Parkinson’s disease2022

    • Author(s)
      伊藤 弦太、中村 亮、楯 直子
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 電気泳動がひも解くパーキンソン病病因タンパク質の性状と機能2021

    • Author(s)
      伊藤弦太
    • Organizer
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      伊藤弦太
    • Organizer
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  • [Presentation] パーキンソン病リスク遺伝子Rab29の生化学的解析2021

    • Author(s)
      長井ゆき、伊藤弦太、富田泰輔
    • Organizer
      第40回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] BORCS6はLrrk2ノックアウトマウスにおける層板小体肥大化に関与する2021

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      Miho Araki、Kyohei Ito、Sho Takatori、Genta Ito、Taisuke Tomita
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 自閉症モデルマウスにおけるシナプス形成異常関連分子Lingo2の代謝機構解析2021

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      Shiyori Shun、Fumiaki Yoshida、Genta Ito、Sho Takatori、Taisuke Tomita
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] LRRK2によるリソソームの細胞内局在制御2021

    • Author(s)
      伊藤弦太、伊藤恭平、荒木美保、片井悠太、西村佑紀、井上晴幾、富田泰輔
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
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      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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