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Development of novel mu-opioid receptor-selective opioids with less adverse effects

Research Project

Project/Area Number 21K06584
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionJikei University School of Medicine

Principal Investigator

Uezono Yasuhito  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮野 加奈子  東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50597888)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsバイアスドリガンド / 二量体化受容体 / GPCR / オピオイド受容体 / 新規オピオイド化合物 / βアレスチン / 副作用 / オピオイドクライシス
Outline of Research at the Start

オピオイド鎮痛薬は長期使用により副作用および耐性を生じるため、副作用のないオピオイド製剤の開発が喫緊となっている。現在オピオイド耐性、副作用を生じにくいアゴニストの開発として、G蛋白シグナルのみを活性化するバイアスアゴニスト、ならびにオピオイドμ/δ二量体化受容体選択的アゴニストの開発が行われている。
当研究では、北里大学薬学部生命薬化学研究室で合成された新規オピオイド化合物を用いて、アゴニストの特性をさらに上回るμ/δ二量体アゴニスト、およびG蛋白シグナルバイアスアゴニストを同定する。候補化合物を絞り込み、また動物実験を完遂させ、企業への導出および共同研究を行うための基盤を構築する。

Outline of Final Research Achievements

The current trend in the development of novel opioid analgesics, which are less likely to cause tolerance or side effects is 1) selective agonists of opioid μ/δ dimerized receptors, and 2) biased compounds that activate only G protein pathways mainly involved in analgesia and do not affect β-arrestin pathways that cause side effects.
We have identified the compound SYK-X, that possesses both above characteristics, and have demonstrated in animal experiments that it exhibits analgesic effects equivalent to morphine and is also effective even in morphine-resistant animals. We aim to develop SYK-X as an attractive seed for further drug discovery.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんの痛みの軽減等に広く用いられている医療用オピオイド鎮痛薬は副作用が必発であるため、副作用の少ない新規オピオイド製剤の開発が求められている。今回同定したμ/δ二量体化受容体アゴニストかつG蛋白バイアスドアゴニストSYK-Xは、動物実験においてもモルヒネに匹敵する鎮痛効果を有し、かつモルヒネ耐性は認められなかった。同化合物をシーズとして実装可能なオピオイド創薬が進められ得ると考える。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (15 results) (of which Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 12 results) Presentation (21 results) (of which Invited: 7 results)

  • [Journal Article] Distinct Profiles of Desensitization of μ-Opioid Receptors Caused by Remifentanil or Fentanyl: In Vitro Assay with Cells and Three-Dimensional Structural Analyses2023

    • Author(s)
      Uezono Eiko、Mizobuchi Yusuke、Miyano Kanako、Ohbuchi Katsuya、Murata Hiroaki、Komatsu Akane、Manabe Sei、Nonaka Miki、Hirokawa Takatsugu、Yamaguchi Keisuke、Iseki Masako、Uezono Yasuhito、Hayashida Masakazu、Kawagoe Izumi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 9 Pages: 8369-8369

    • DOI

      10.3390/ijms24098369

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    • Author(s)
      Karasawa Yusuke、Miyano Kanako、Yamaguchi Masahiro、Nonaka Miki、Yamaguchi Keisuke、Iseki Masako、Kawagoe Izumi、Uezono Yasuhito
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 12 Pages: 9959-9959

    • DOI

      10.3390/ijms24129959

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    • Author(s)
      Karaki Fumika、Takamori Taro、Kawakami Koumei、Sakurai Sae、Hidaka Kyoko、Ishii Kei、Oki Tomoya、Sato Noriko、Atsumi Nao、Ashizawa Karin、Taguchi Ai、Ura Asuka、Naruse Toko、Hirayama Shigeto、Nonaka Miki、Miyano Kanako、Uezono Yasuhito、Fujii Hideaki
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 28 Issue: 19 Pages: 6925-6925

    • DOI

      10.3390/molecules28196925

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    • Journal Title

      Peptides

      Volume: 159 Pages: 170901-170901

    • DOI

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      Volume: 149 Issue: 3 Pages: 85-92

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.04.002

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      Yamaguchi, M., Miyano, K., Hirayama, S., Karasawa, Y., Oshima, K., Uezono, E., Komatsu, A., Nonaka, M., Fujii, H., Yamaguchi, K., Iseki, M., Hayashida, M., Uezono, Y.
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 27 Issue: 20 Pages: 7065-7065

    • DOI

      10.3390/molecules27207065

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      PLoS One

      Volume: 17 Issue: 2 Pages: e0262892-e0262892

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      Mizobuchi Y, Miyano K, Manabe S, Uezono E, Komatsu A, Kuroda Y, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Uezono Y, Morimatsu, H.
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 12 Issue: 3 Pages: 426-426

    • DOI

      10.3390/biom12030426

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      Murakami Satoshi, Asada Takaaki, Kubota Toru, Kwakami Hiroyuki, Kokubun Hideya, Uezono Yasuhito
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      Journal of Palliative Medicine

      Volume: 25 Pages: 586-689

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      2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
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      Anesth Analg

      Volume: 134 Issue: 5 Pages: 1082-1093

    • DOI

      10.1213/ane.0000000000005954

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      Reiko Horishita, Yuichi Ogata, Ryo Fukui, Ryo Yamazaki, Kuniaki Moriwaki, Susumu Ueno, Nobuyuki Yanagihara, Yasuhito Uezono, Yuka Yokoyama, Kouichiro Minami, Takafumi Horishita
    • Journal Title

      Anesth Analg

      Volume: 1756-1767 Issue: 6 Pages: 1756-1767

    • DOI

      10.1213/ane.0000000000005546

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      Kuroda Y, Nonaka M, Kamikubo Y, Ogawa H, Murayama T, Kurebayashi N, Sakairi H, Miyano K, Komatsu A, Dodo T, Nakano-Ito K, Yamaguchi K, Sakurai T, Iseki M, Hayashida M, Uezono Y
    • Journal Title

      Biomed Pharmacother.

      Volume: 141 Pages: 111800-111800

    • DOI

      10.1016/j.biopha.2021.111800

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      Kokubun, H., Takigawa, C., Chihara, S., Hara, S., Uezono, Y.
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      Jpn J Pharm Palliat Care Sci

      Volume: 14 Pages: 99-104

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      Miyano K, Yoshida Y, Hirayama S, Takahashi H, Ono H, Meguro Y, Manabe S, Komatsu A, Nonaka M, Mizuguchi T, Fujii H, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 10 Issue: 10 Pages: 2651-2651

    • DOI

      10.3390/cells10102651

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      Karasawa Y, Miyano K, Fujii H, Mizuguchi T, Kuroda Y, Nonaka M, Komatsu A, Ohshima K, Yamaguchi M, Yamaguchi K, Iseki1 M, Uezono Y, Hayashida M
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      Molecules

      Volume: 26 Issue: 19 Pages: 6079-6079

    • DOI

      10.3390/molecules26196079

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      妻鳥日向子、平山重人、宮野加奈子、野中美希、松浦航太、山内つぐみ、藤塚亮次、林侑、白倉慎太郎、大島佳織、山田大輔、藤井秀明、上園保仁、斎藤顕宜.
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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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