炎症性反応の空間的・時間的制御による新規網膜変性疾患治療戦略の確立
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21K06605
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
坂本 謙司 帝京大学, 薬学部, 教授 (80317065)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 薬理学 / 網膜 / 神経変性疾患 / 緑内障 / 網膜色素変性 |
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| Outline of Research at the Start |
網膜変性疾患の克服は，世界的にも非常に重要な研究課題の1つである．また，網膜は，神経細胞，グリア細胞および毛細血管などを含む中枢神経組織における炎症性反応の空間的・時間的制御と神経傷害との関係を比較的容易に結びつけることが可能な組織であり，中枢神経系組織を構成する各種細胞における炎症性反応と神経変性疾患の病態との関係を解析する上で格好のモデルである．本研究では，種々の実験手法を組み合わせることにより，網膜における炎症性反応に関わる細胞内情報伝達系の活性化の空間的・時間的変化と網膜神経細胞死との関係を検討し，未だ実用化されていない神経保護薬開発のための基盤づくりを目指す．
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| Outline of Annual Research Achievements |
TLR9は網膜神経節細胞層に存在する細胞と視細胞内節に発現していた．HMGB1は，網膜各層に存在する細胞核内に発現していた．TNF-R1とTNF-R2は主に網膜神経節細胞層に存在する細胞や視細胞内節，網膜色素上皮細胞などに発現していた．HMGB1を起点とする反応（神経傷害的）とTLR9を起点とする反応（神経保護的）が異なるのは，HMGB1が網膜のほぼ全層において発現しているのに対して，TLR9は網膜神経節細胞や視細胞内節に限局して発現していることに起因している可能性があるが，今後のさらなる検討が必要である．
また，TLR9刺激薬がNMDAにより誘発される網膜神経節細胞死に対して保護的に働くこと，およびこの神経保護作用はTNF-α中和抗体により消失することを明らかにした．また，TLR9刺激薬を投与すると，ミュラー細胞でTNF-αの発現が上昇することが明らかとなった．したがって，網膜神経節細胞上のTLR9が刺激されると，何らかの因子を介してミュラー細胞におけるTNF-αの発現が上昇し，分泌されたTNF-αが網膜神経節細胞に作用することによって、神経保護作用が惹起されるものと考えられた．
加えて，TLR9刺激薬や抗炎症作用を示すことが報告されているカンナビノイドCB2受容体刺激薬が，ツニカマイシンにより誘発される網膜視細胞死に対しても保護的に働くことが明らかになったが，これらの薬物のツニカマイシン誘発神経傷害に対する保護作用は弱く，網膜の機能の指標である網膜電図の振幅を回復させるまでには至らなかった．
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
