植物由来天然化合物によるPiezo1阻害を介した大腸ガン抑制と正常細胞の保護
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21K06632
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
高山 靖規 昭和大学, 医学部, 講師 (60711033)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 健太 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (60724119)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 大腸癌 / Piezo1 / フラボノイド / 大腸ガン / リクイリチゲニン / TRPV4 / アノクタミン1 / エストロゲン |
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| Outline of Research at the Start |
機械感受性イオンチャネルであるPiezo1の活性は細胞増殖を促し、癌を増悪させる。申請者は植物由来の天然化合物であるリクイリチゲニンにPiezo1阻害作用があることを発見した。また、申請者はマウス大腸癌由来細胞株CMT-93細胞においてPiezo1の機能的発現を発見した。そこで本研究では、リクイリチゲニンによるPiezo1阻害を介した大腸ガン抑制機構の解明を目指す。 一方で、HEK293T細胞（正常細胞株）でPiezo1を欠損させると致死的環境における生存率が高まった。つまり、Piezo1阻害は癌を抑制しつつ、癌周辺の正常細胞を保護すると考えられる。そのため、この機構についても解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
機械感受性イオンチャネルであるPiezo1に対する甘草由来フラボノイド（リクイリチゲニン）の阻害効果を介した大腸癌抑制について検討を続けた。マウス大腸癌由来CMT-93細胞を用いた生細胞測定においてリクイリチゲニンの投与は大腸癌を死滅させた。しかしながら、ゲノム編集により作製したPiezo1欠損株においてもリクイリチゲニンは野生型同様に有効であり、この天然化合物はPiezo1非依存的に大腸癌を抑制することが判明した。また、甘草を含む漢方薬を網羅的に検討した結果、大腸癌細胞をほぼ死滅させる漢方薬が複数発見でき、今後はヒトへの応用を目指して、その作用機序の解明を行う。
また、特定条件下において大腸癌細胞がポリープ様構造を形成することを見出し、その培養上清を他の細胞に投与するとその群においてポリープ様構造の形成が促進されることを発見した。これは新規の癌細胞転移メカニズムの発見に繋がることが期待され、今後は分子細胞生理学的にその詳細な解析に臨む。
大腸癌細胞と末梢の感覚神経との相互関係にも新たに着目し、検討を行った。大腸癌を含め癌微小環境においては炎症が生じている。炎症状態において興奮する痛み神経からは癌細胞を増悪させる因子が放出されていることが報告されている。そこで感覚神経において疼痛シグナルを促進する分子メカニズムである「TRPV1とアノクタミン１の相互作用」を検討した。この相互作用ではカプサイシン受容体であるTRPV1が活性化するとその下流でアノクタミン１が強く活性化されることで、神経興奮が増強することを報告している。この検討の結果、炎症状態において痛みを引き起こさない刺激（例・深部体温）によってもアノクタミン１が顕著に活性化することが判明した。このことは、従来の炎症性疼痛惹起モデルを一新するものである。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
