Strategies to prevent diabetes complications using epidemiological methods targeting glucocorticoid-metabolizing enzymes

• Project/Area Number: 21K06645
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: Shimanoe Chisato 佐賀大学, 医学部附属病院, 教授 (10734064)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 明子 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10330979) ; 田中 恵太郎 佐賀大学, 医学部, 教授 (50217022) ; 原 めぐみ 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90336115)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 高血圧 / 11βHSD / 糖尿病 / HbA1c / コーホート研究 / グルココルチコイド活性 / コルチゾール / コルチゾン / DNAメチル化 / コホート研究 / 不眠症 / Metylation / 人工透析

Outline of Research at the Start

本研究は、コルチゾールの代謝調節不全が「糖尿病における合併症のリスク要因」となるかについて明らかにするために、糖尿病患者における血糖コントロール不全、高血圧、脂質異常症、肥満などの合併症リスク要因と11β-ステロイド脱水素酵素（11β-HSD）活性を反映する尿中マーカー、および心血管疾患の発症との関連について、約1万人の一般住民を対象に調査する。
その結果により、11β-HSDの調節機構に着目した創薬研究の基盤となるエビデンスが得られれば、薬物療法と生活習慣の是正を含めた包括的な糖尿病の合併症予防戦略の構築に寄与することが期待できる。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the relationship between HbA1c and methylation of genes regulating cortisol metabolism, and whether the urinary cortisol/cortisone ratio (GC ratio) influences the relationship between diabetes and hypertension.
As a result, we identified the methylation site of CYP11B1, and found that the association between diabetes and hypertension differed depending on the GC ratio level.
From the above, it is possible that diabetes becomes more severe through methylation and hypertension based on glucocorticoid metabolic activity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、細胞、および動物実験などで心血管障害の発症には、過剰なコルチゾールを回避する11β-HSD2が重要な役割を果たすと考えられてきた。尿中コルチゾール／コルチゾン比をターゲットとしたヒトでの本研究により、糖尿病と高血圧の関連に11β-HSD2が影響している可能性や11β-HSDと関連する部位のメチル化とHbA1cとの関連が示唆されたことから、この機構に着目する糖尿病治療戦略の礎となるエビデンスとして活用されることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Comparison of the loci associated with HbA1c and blood glucose levels identified by a genome-wide association study in the Japanese population (2023)
  • Author(s): Sakashita T, Nakamura Y, Sutoh Y, Shimizu A, Hachiya T, Otsuka-Yamasaki Y, Takashima N, Kadota A, Miura K, Kita Y, Ikezaki H, Otonari J, Tanaka K, Shimanoe C, Koyama T et al,
  • Journal Title: Diabetol Int. Volume: 27;14(2) Issue: 2 Pages: 188-198
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00618-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association Between Antidiabetic Drugs and Delirium: A Study Based on the Adverse Drug Event Reporting Database in Japan (2023)
  • Author(s): Ishibashi Yukiko、Sogawa Rintaro、Ogata Kenji、Matsuoka Ayaka、Yamada Haruna、Murakawa-Hirachi Toru、Mizoguchi Yoshito、Monji Akira、Shimanoe Chisato
  • Journal Title: Clinical Drug Investigation Volume: 44 Issue: 2 Pages: 115-120
  • DOI: 10.1007/s40261-023-01337-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sex- and age-specific all-cause mortality in insomnia with hypnotics: Findings from Japan multi-institutional Collaborative Cohort Study (2022)
  • Author(s): Sogawa R, Shimanoe C, Tanaka K, Hara M, Nishida Y, Furukawa T, et al.,
  • Journal Title: Sleep Medicine Volume: 100 Pages: 410-418
  • DOI: 10.1016/j.sleep.2022.09.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of perceived stress and coping strategies with the renal function in middle-aged and older Japanese men and women. (2022)
  • Author(s): Koga K, Hara M, Shimanoe C, Nishida Y, Furukawa T, Iwasaka C, Tanaka K, Otonari J, Ikezaki H, Kubo Y, Kato Y, Tamura T, Hishida A, Matsuo K, Ito H, Nakamura Y, Kusakabe M, Nishimoto D, Shibuya K, Suzuki S, Watanabe M, Ozaki E, Matsui D, Kuriki K, Takashima N, Kadota A, Arisawa K, Katsuura-Kamano S, Takeuchi K, Wakai K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 291-291
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04324-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of the interaction between physical activity and estimated macronutrient intake on HbA1c: population-based cross-sectional and longitudinal studies. (2022)
  • Author(s): Furukawa T, Nishida Y, Hara M, et al.
  • Journal Title: BMJ Open Diabetes Res Care. Volume: 10 Issue: 1 Pages: e002479-e002479
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2021-002479
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 糖尿病患者の高血圧とグルココルチコイド活性マーカーとの関連：J-MICC Study SAGA (2024)
  • Author(s): 島ノ江千里、松本明子、原めぐみ、西田裕一郎、古川拓馬、田中恵太郎
  • Organizer: 日本疫学会学術総会
• [Presentation] 日本人におけるポリジェニックリスクスコアと糖尿病の関連：J-MICC Study (2024)
  • Author(s): 古川拓馬、西田裕一郎2)、原めぐみ、島ノ江千里 、岩坂知治、田中恵太郎、J-MICC Study Group
  • Organizer: 日本疫学会学術総会
• [Presentation] 医薬品副作用データベースを用いた糖尿病治療薬とせん妄の発症に関する調査 (2023)
  • Author(s): 石橋幸子、祖川倫太郎、緒方健二、島ノ江千里
  • Organizer: 第33回日本医療薬学年会
• [Presentation] Sex- and age-specific all-cause mortality in insomnia with hypnotics: Findings from Japan multi-institutional Collaborative Cohort Study (2023)
  • Author(s): Sogawa R, Shimanoe C, Hara M, Nishida Y, Furukawa T, Tanaka K, J-MICC study group
  • Organizer: 第33回日本医療薬学会年会
• [Presentation] LC-MS/MS分析による疾患予防に向けた疫学研究 (2023)
  • Author(s): 島ノ江千里
  • Organizer: 第34回クロマトグラフィー科学会議
  • Invited
• [Presentation] 遺伝的糖尿病リスクと死亡との関連:J-MICC Study (2023)
  • Author(s): 古川 拓馬, 西田 裕一郎, 原 めぐみ, 島ノ江 千里, 古賀 佳代子, 岩坂 知治, 福 典之, 檜垣 靖樹, 田中 恵太郎
  • Organizer: 第33回日本疫学会学術総会
• [Presentation] 睡眠薬の服用を伴う不眠症の性・年齢特異的な死亡リスク：J-MICC Study 2004-2014 (2023)
  • Author(s): 島ノ江千里、祖川倫太郎、原めぐみ、西田裕一郎、古川拓馬、田中恵太郎、J-MICC study group
  • Organizer: 第33回日本疫学会学術総会
• [Presentation] HbA1cに対する糖尿病関連遺伝子多型と身体活動の交互作用 (2021)
  • Author(s): 古川拓馬、西田裕一郎、原めぐみ、島ノ江千里、古賀佳代子、岩坂知治、田中恵太郎、J-MICC Study Group
  • Organizer: 日本疫学会学術総会
• [Presentation] 日本人のストレス対処行動と腎機能との関連：J-MICC横断研究 (2021)
  • Author(s): 古賀 佳代子、原 めぐみ、島ノ江 千里、西田 裕一郎、古川 拓馬、岩坂知治、田中 恵太郎、 J-MICC Study Group
  • Organizer: 日本疫学会学術総会
• [Presentation] Interaction between physical activity and nutritional intake on HbA1c in Japanese general population (2021)
  • Author(s): Furukawa T, Nishida Y, Hara M,Shimanoe C, Koga K, Tanaka K, Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study Group
  • Organizer: World Congress of Epidemiology 2021
• [Remarks] Reserchmap
  • URL: https://researchmap.jp/chara
• [Remarks] 教員活動データベース
  • URL: https://research.dl.saga-u.ac.jp/profile/ja.e115215e234f648d59c123490551be02.html
• [Remarks] 佐賀大学 教員活動データベース
  • URL: https://research.dl.saga-u.ac.jp/profile/ja.e115215e234f648d59c123490551be02.html
• [Remarks] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/chara