ヘムオキシゲナーゼを分子標的とした悪性黒色腫の浸潤転移抑制方法の確立
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21K06907
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
柴崎 晶彦 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 助教 (20445109)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647)
天野 博雄 岩手医科大学, 医学部, 教授 (70302487)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | NFE2L2 / BACH1 / HO-1 / 細胞浸潤 / NEF2L2 / ヘムオキシゲナーゼ / 浸潤転移 |
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| Outline of Research at the Start |
悪性黒色腫（メラノーマ）の転移抑制および薬剤耐性は、治療上の大きな課題である。近年、非小細胞肺がんにおいて、NEF2L2が誘導するヘムオキシゲナーゼが、転写因子BACH1を安定化し転移を促進することが示された。本研究は、NFE2L2経路の中間因子であるヘムオキシゲナーゼの活性または細胞内ヘム量を薬剤で制御することで、メラノーマの浸潤・転移できるかについて、培養細胞、実験動物レベルにおいて検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性黒色腫（メラノーマ）の転移抑制および薬剤耐性は、治療上の大きな課題である。申請者はこれまでの研究により、一部のメラノーマが転写因子NFE2L2を高発現し、これらは高転移性であることを見出している。一方、近年、非小細胞肺がんにおいて、NEF2L2が誘導するヘムオキシゲナーゼ（HO-1）が、転写因子BACH1を安定化し転移を促進することが示されたが、本経路に対する特異的薬剤により転移が抑制できるか未だ検討されていない。
そこで本研究は、NFE2L2経路の中間因子であるHO-1の活性または細胞内ヘム量を薬剤で制御することで、メラノーマの浸潤・転移できるかについて、培養細胞、実験動物レベルにおいて検討している。さらに、分子標的治療薬であるベムラフェニブに対して耐性を示すメラノーマの転移を上記方法により抑制できるか検討する予定である。以上より、メラノーマ治療の新たな分子標的を提示することを目的とする。本研究ではこれまでに、以下の点について明らかにした。
①NFE2L2をiRNA法により減少することで、BACH1の変化につき、ウェスタン法により評価した。その結果、NFE2L2を高発現するメラノーマ細胞株では、NFE2L2の減少によりBACH1の顕著な減少が確認された。さらに、同様の条件で、マトリゲル法により細胞浸潤が有意に減少することを見出した。
②HO-1の基質であるヘミンはBACH1の分解経路を促進することが知られている。そこで各種メラノーマ細胞株にヘミンを作用させ、マトリゲル法により浸潤能を解析した。 その結果、有意に細胞浸潤能が低下することを見出した。
③ヘミンとNFE2L2経路中の因子の阻害剤を併用することで腫瘍細胞死が誘導できることも見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究調書に記載した内容に従って、概ね予定通り進行している。一部抗体の不具合（非特異性など）により若干の遅れはあるが、実験方法を検討することで改善しつつあり、全体の進行に影響する状況ではない。今後数ヶ月以内に基礎的な実験データはすべて得られる見込みである。
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| Strategy for Future Research Activity |
NFE2L2-BACH1経路による細胞浸潤につき、関与する各因子のうちウェスタンブロット法による確認が未実施のものについて、今後検討を行う。また同時にマトリゲル法による細胞浸潤も再確認する。また、モデル動物系としてメラノーマを発生させたゼブラフィッシュを用いた実験系を立ち上げ、本研究内容を生体で検討する予定である。また、ヘミンとNFE2L2経路中の因子の阻害剤を併用することで腫瘍細胞死が誘導できることも見出している。この現象の詳細な検討も予定している。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
