膵胆管好酸性乳頭状腫瘍における融合遺伝子の作用機序解明と診断・治療法への展開

• Project/Area Number: 21K06912
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 福村 由紀 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90407312)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平林 健一 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60514388) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80439736)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 好酸性乳頭状腫瘍 / 融合遺伝子 / 前がん病変 / 胆管腫瘍 / PRKACA / PRKACB / ミトコンドリア / 膵腫瘍

Outline of Research at the Start

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（Pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN)ではPRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子が高頻度にみられることが2020年に報告された。申請者は当該腫瘍に係る研究を進め、融合遺伝子の作用としてPKA活性上昇による下流経路の亢進を発見した。
本研究ではさらに深堀りし、(a) TGF-b経路・EGFR-MAPK経路の変化 (b) microRNA発現の変化 (c) ミトコンドリア内のキナーゼ活性化によるアポトーシス抑制機序を検証し、(d) さらなる作用機序を追求する。

Outline of Annual Research Achievements

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍は、2020年にPRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子形成を示す腫瘍であることが報告された腫瘍で、申請者は本腫瘍における融合遺伝子の作用機序とその病的意義を調べ、本腫瘍の病理診断手法・治療標的の開拓につなげることを目的として、研究を行った。
(1)ヒト手術材料での癒合遺伝子の種類による臨床病理学的差異の検討：　本腫瘍では3種類の遺伝子癒合型がみられるため、これらの融合型別に臨床病理像、蛋白発現を調べたが、有意な差は認めなかった。
(2) 融合遺伝子を有する腫瘍部とこれに隣接した部（融合遺伝子を有さない部）の比較検討：本腫瘍では融合遺伝子形成の前段階より、融合遺伝子に伴う組織変化・蛋白発現変化と同様の変化を認めた。
(3) 他臓器の類似腫瘍（好酸性腫瘍）での検討：腫瘍細胞へのミトコンドリア蓄積機序に関し引き続き比較検討している。
(4) FISH解析により、本腫瘍は融合遺伝子を持つ細胞と持たない細胞の混在状態であることが確認され、融合遺伝子含有細胞の多い腫瘍程、間質浸潤癌合併が多く、組織学的には血管間質を持たない複雑な増殖像を示すことが確認された。上記(1)-(2)の結果をVirchows Archiv, 2022に報告した。現在、(3)(4)の結果をまとめるとともに、膵管上皮細胞にPKAなどの過剰発現系を作成し、その機能解析の準備中である。

Research Products

• [Journal Article] Pathological survey of precursor lesions in cholangiocarcinoma. (2023)
  • Author(s): Nakanuma Y, Sugino T, Kakuda Y, Nomura Y, Watanabe H, Terada T, Sato Y, Ohnishi Y, Fukumura Y.
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci. Volume: 30 Issue: 7 Pages: 893-903
  • DOI: 10.1002/jhbp.1308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MR Fingerprinting for Liver Tissue Characterization: A Histopathologic Correlation Study. (2023)
  • Author(s): Fujita S, Sano K, Cruz G, Fukumura Y, Kawasaki H, Fukunaga I, Morita Y, Yoneyama M, Kamagata K, Abe O, Ikejima K, Botnar RM, Prieto C, Aoki S.
  • Journal Title: Radiology Volume: 306 Issue: 1 Pages: 150-159
  • DOI: 10.1148/radiol.220736
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Investigation of -PRKACA/-PRKACB fusion genes in oncocytic tumors of the pancreatobiliary and other systems. (2022)
  • Author(s): Maimaitiaili Y, Fukumura Y, Hirabayashi K, Kinowaki Y, Naito Y, Saito A, Rong L, Nakahodo J, Yao T
  • Journal Title: Virchows Arch. Volume: 481 Issue: 6 Pages: 865-876
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03415-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNMT1 Expression and DNA Methylation in Intraductal Papillary Neoplasms of the Bile Duct. (2022)
  • Author(s): Doi R, Fukumura Y, Lu R, Hirabayashi K, Kinowaki Y, Nakanuma Y, Kanai Y, Nakahodo J, Sasahara N, Saito T, Yao T.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42 Issue: 6 Pages: 2893-2902
  • DOI: 10.21873/anticanres.15771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic Adenocarcinoma With Strong Expression of Interleukin-13 Receptor α2 Shows a Poor Response to Gemcitabine-Based Chemotherapy. (2022)
  • Author(s): Tomishima K, Fujisawa T, Fukumura Y, Ushio M, Fukuma T, Takahashi S, Takasaki Y, Suzuki A, Ito K, Ishii S, Yao T, Nagahara A, Isayama H.
  • Journal Title: Pancreas Volume: 51 Issue: 9 Pages: 1133-1139
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000002151
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Focal pancreatic parenchyma atrophy is a harbinger of pancreatic cancer and a clue to the intraductal spreading subtype. (2022)
  • Author(s): Nakahodo J, Kikuyama M, Fukumura Y, Horiguchi SI, Chiba K, Tabata H, Suzuki M, Kamisawa T.
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 22 Issue: 8 Pages: 1148-1158
  • DOI: 10.1016/j.pan.2022.10.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Survival comparison of invasive intraductal papillary mucinous neoplasm versus pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Takeda Yoshinori、Imamura Hiroshi、Yoshimoto Jiro、Fukumura Yuki、Yoshioka Ryuji、Mise Yoshihiro、Kawasaki Seiji、Saiura Akio
  • Journal Title: Surgery Volume: ahead-print Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.01.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathologic patterns of invasive carcinoma associated with intraductal papillary neoplasms of bile duct (IPNB). (2022)
  • Author(s): Nakanuma Y, Sugino T, Kakuda Y, Okamura Y, Uesaka K, Nomura Y, Watanabe H, Terada T, Fukumura Y, Ohnishi Y, Sato Y.
  • Journal Title: Ann Diagn Pathol. Volume: ６１ Pages: 152055-152055
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2022.152055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathologies of Precursor Lesions of Biliary Tract Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Nakanuma Y, Kakuda Y, Sugino T, Sato Y, Fukumura Y.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 14 Issue: 21 Pages: 5358-5358
  • DOI: 10.3390/cancers14215358
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intralobular distribution of ovarian-like stroma in pancreatic mucinous cystic neoplasms: a discussion on its tumorigenesis (2022)
  • Author(s): Fukumura Yuki、Kinowaki Yuko、Matsuda Yoko、Takase Masaru、Tonosaki Momoko、Minagawa Masaaki、Saiura Akio、Tanabe Minoru、Okano Keiichi、Suzuki Yasuyuki、Kato Kota、Yao Takashi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3326-3326
  • DOI: 10.1038/s41598-022-07416-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Precursor Lesions of Gallbladder Carcinoma: Disease Concept, Pathology, and Genetics (2022)
  • Author(s): Fukumura Yuki、Rong Lu、Maimaitiaili Yifare、Fujisawa Toshio、Isayama Hiroyuki、Nakahodo Jun、Kikuyama Masataka、Yao Takashi
  • Journal Title: Diagnostics Volume: 12 Issue: 2 Pages: 341-341
  • DOI: 10.3390/diagnostics12020341
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Untreated Myeloid Sarcoma of the Pancreas Head Region: Diagnostic Process of AML Subtyping in an Autoptic Case (2021)
  • Author(s): Fukumura Yuki、Taniguchi Gentaro、Koyanagi Ai、Horiuchi Yuki、Ochiai Tomonori、Tabe Yoko、Sano Katsuhiro、Maimaitiaili Yifare、Otsuji Naomi、Ashizawa Karin、Yao Takashi
  • Journal Title: Case Reports in Pathology Volume: 2021 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1155/2021/7439148
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case report of fibrolamellar hepatocellular carcinoma, with particular reference to preoperative diagnosis, value of molecular genetic diagnosis, and cell origin (2021)
  • Author(s): Takahashi Atsushi、Imamura Hiroshi、Ito Ryota、Kawano Fumihiro、Gyoda Yu、Ichida Hirofumi、Yoshioka Ryuji、Mise Yoshihiro、Fukumura Yuki、Sano Katsuhiro、Saiura Akio
  • Journal Title: Surgical Case Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 208-208
  • DOI: 10.1186/s40792-021-01295-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PRKACA高発現は肝膵IOPNの組織形態と浸潤癌合併に関与する (2023)
  • Author(s): イパラ・ママティエリ、福村由紀、平林健一、川西彩、木脇祐子、内藤嘉紀、仲程純、鹿榕、八尾隆史
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関
• [Presentation] Size- and age-related alterations of mucinous cystic neoplasm : a proposal on MCN progression (2022)
  • Author(s): Fukumura Y.
  • Organizer: Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor content rate in EUS-FNA specimens relates with imaging characteristics of pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Tomishima K, Fukumura Y, Fujisawa T.
  • Organizer: Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pancreatic mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm: a case series of 6 patients. (2022)
  • Author(s): Kinowaki Y, Fukumura Y, Matsuda Y.
  • Organizer: Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨巨細胞腫様の病理像を呈した遠位胆管退形成癌の一例 (2022)
  • Author(s): イパラ・ママティエリ, 福村 由紀, 高橋 敦, 市田 洋文, 佐野 勝廣, 石井 重登, 齋浦 明夫, 伊佐山 浩通, 八尾 隆史
  • Organizer: 第58回日本胆道学会
• [Presentation] The specificity of PRKACA/PRKACB fusion genes in intraductal papillary oncocytic neoplasms of the pancreas (2021)
  • Author(s): Y. Fukumura, Y. Maimaitiali, R. Lu, J. Nakahodo, T. Yao
  • Organizer: American Pancreatic Association, 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathological Findings of Locally Recurent HCC after Radiofrequenct Ablation (RFA) (2021)
  • Author(s): Y Fukumura, K Sano, F Kawano, Y Mise, A Saiura, T Yao, S Shiina
  • Organizer: 7th Asian Conference of Tumor Ablation
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 胆膵Intraductal oncocytic papillary neoplasmにおける融合遺伝子型とその意義 (2021)
  • Author(s): イパラ マイマイティアイリ、福村由紀、鹿榕、平林健一、齊藤啓、笹原典子、八尾隆史.
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] 胆膵Intraductal oncocytic papillary neoplasmにおける融合遺伝子解析 (2021)
  • Author(s): イパラ マイマイティアイリ、福村由紀、仲程純、佐野勝廣、齋浦明夫、石井重登、伊佐山浩通、平林健一、高瀬優、八尾隆史.
  • Organizer: 第57回日本胆道学会