膵胆管好酸性乳頭状腫瘍における融合遺伝子の作用機序解明と診断・治療法への展開

• Project/Area Number: 21K06912
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 福村 由紀 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90407312)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平林 健一 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60514388) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 好酸性乳頭状腫瘍 / 融合遺伝子 / 膵腫瘍 / 胆管腫瘍 / PRKACA / PRKACB / ミトコンドリア

Outline of Research at the Start

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（Pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN)ではPRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子が高頻度にみられることが2020年に報告された。申請者は当該腫瘍に係る研究を進め、融合遺伝子の作用としてPKA活性上昇による下流経路の亢進を発見した。
本研究ではさらに深堀りし、(a) TGF-b経路・EGFR-MAPK経路の変化 (b) microRNA発現の変化 (c) ミトコンドリア内のキナーゼ活性化によるアポトーシス抑制機序を検証し、(d) さらなる作用機序を追求する。

Outline of Annual Research Achievements

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN）では、PRKACA, PRKACB遺伝子の作用を増強する遺伝子異常、すなわち、PRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子が特異的にみられる。
本研究は、その遺伝子異常がどのようにIOPN腫瘍の形成に作用しているかを解明し、IOPN腫瘍の病理診断力の向上、治療法を開拓することを目指すものである。
2022年度はIOPN腫瘍でみられる病理組織形態異常である細胞質内ミトコンドリアの異常貯留を来す全身他臓器の類似疾患での検討、および、膵胆管IOPNの周囲病変での解析を行った。すなわち、腫瘍形成における上記癒合遺伝子の関与とミトコンドリア貯留以外の病理組織形態・タンパク発現状況を比較した。これによりIOPNにおいては、上記遺伝子異常に先んじて組織形態上腫瘍化が観察されることを明らかにし、これを論文報告（Virchows Archiv, 2022）した。続いて、ヒト材料を用いて、PRKACA遺伝子発現量と病理組織形態の複雑化、悪性度増強の間の関連を明らかにし、現在、本内容につき英文論文執筆中である。さらに、PRKACA遺伝子発現量に関連し増減する下流因子をナノストリング解析で複数同定してきた。
現在はこれらのヒト材料で得られた遺伝子異常と病理組織形態の変化・下流分子経路動態をさらに絞り込むべく、PRKACA、PRKACB遺伝子を導入した株化細胞で検討を行っていくための準備を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

IOPN腫瘍でみられる遺伝子異常をヒト他臓器の類似疾患やIOPN腫瘍周囲病変で解析を行い、また、遺伝子発現量の増加とIOPNの病理組織学的変化・悪性度との関連を解析し、ヒトIOPN腫瘍の形成機転および進展経路を示唆するデータを獲得できた点は当初の計画以上の大きな成果と考えている。
本研究では、IOPN腫瘍における遺伝子異常の作用機序を解明するために、A. ヒトIOPN腫瘍で得られたデータを遺伝子異常導入株化細胞で確認し、また、B. PRKACA, PRKACB増強の腫瘍悪性化に関わる下流経路として重要となる因子を同定することを本研究機関の目的としているため、上記A,Bが当初の予定よりやや遅れていると判定する。

Strategy for Future Research Activity

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍（Pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN）において、PRKACA, PRKACB遺伝子異常がどのようにIOPN腫瘍の形成に作用しているかを解明するために、下記の2つの方向から解明を進める。
2022年度に、IOPNにおいてPRKACAmRNA発現量が腫瘍組織形態、特に腫瘍血管構築などに関与すること、悪性度に関わることをヒト材料を用い明らかにしたが、これを、PRKACA, PRKACB遺伝子異常を導入した株化細胞とこれらの遺伝子高発現細胞を用い確認していく。
また、株化細胞で蛋白リン酸化、遺伝子発現解析を行うことで、悪性化に重要となる下流因子を発見する。これらをヒト手術材料で確認していく。

Research Products

• [Journal Article] MR Fingerprinting for Liver Tissue Characterization: A Histopathologic Correlation Study. (2023)
  • Author(s): Fujita S, Sano K, Cruz G, Fukumura Y, Kawasaki H, Fukunaga I, Morita Y, Yoneyama M, Kamagata K, Abe O, Ikejima K, Botnar RM, Prieto C, Aoki S.
  • Journal Title: Radiology Volume: 306 Issue: 1 Pages: 150-159
  • DOI: 10.1148/radiol.220736
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Investigation of -PRKACA/-PRKACB fusion genes in oncocytic tumors of the pancreatobiliary and other systems. (2022)
  • Author(s): Maimaitiaili Y, Fukumura Y, Hirabayashi K, Kinowaki Y, Naito Y, Saito A, Rong L, Nakahodo J, Yao T
  • Journal Title: Virchows Arch. Volume: 481 Issue: 6 Pages: 865-876
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03415-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNMT1 Expression and DNA Methylation in Intraductal Papillary Neoplasms of the Bile Duct. (2022)
  • Author(s): Doi R, Fukumura Y, Lu R, Hirabayashi K, Kinowaki Y, Nakanuma Y, Kanai Y, Nakahodo J, Sasahara N, Saito T, Yao T.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42 Issue: 6 Pages: 2893-2902
  • DOI: 10.21873/anticanres.15771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic Adenocarcinoma With Strong Expression of Interleukin-13 Receptor α2 Shows a Poor Response to Gemcitabine-Based Chemotherapy. (2022)
  • Author(s): Tomishima K, Fujisawa T, Fukumura Y, Ushio M, Fukuma T, Takahashi S, Takasaki Y, Suzuki A, Ito K, Ishii S, Yao T, Nagahara A, Isayama H.
  • Journal Title: Pancreas Volume: 51 Issue: 9 Pages: 1133-1139
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000002151
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Focal pancreatic parenchyma atrophy is a harbinger of pancreatic cancer and a clue to the intraductal spreading subtype. (2022)
  • Author(s): Nakahodo J, Kikuyama M, Fukumura Y, Horiguchi SI, Chiba K, Tabata H, Suzuki M, Kamisawa T.
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 22 Issue: 8 Pages: 1148-1158
  • DOI: 10.1016/j.pan.2022.10.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Survival comparison of invasive intraductal papillary mucinous neoplasm versus pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Takeda Yoshinori、Imamura Hiroshi、Yoshimoto Jiro、Fukumura Yuki、Yoshioka Ryuji、Mise Yoshihiro、Kawasaki Seiji、Saiura Akio
  • Journal Title: Surgery Volume: ahead-print Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.01.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathologic patterns of invasive carcinoma associated with intraductal papillary neoplasms of bile duct (IPNB). (2022)
  • Author(s): Nakanuma Y, Sugino T, Kakuda Y, Okamura Y, Uesaka K, Nomura Y, Watanabe H, Terada T, Fukumura Y, Ohnishi Y, Sato Y.
  • Journal Title: Ann Diagn Pathol. Volume: ６１ Pages: 152055-152055
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2022.152055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathologies of Precursor Lesions of Biliary Tract Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Nakanuma Y, Kakuda Y, Sugino T, Sato Y, Fukumura Y.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 14 Issue: 21 Pages: 5358-5358
  • DOI: 10.3390/cancers14215358
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intralobular distribution of ovarian-like stroma in pancreatic mucinous cystic neoplasms: a discussion on its tumorigenesis (2022)
  • Author(s): Fukumura Yuki、Kinowaki Yuko、Matsuda Yoko、Takase Masaru、Tonosaki Momoko、Minagawa Masaaki、Saiura Akio、Tanabe Minoru、Okano Keiichi、Suzuki Yasuyuki、Kato Kota、Yao Takashi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3326-3326
  • DOI: 10.1038/s41598-022-07416-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Precursor Lesions of Gallbladder Carcinoma: Disease Concept, Pathology, and Genetics (2022)
  • Author(s): Fukumura Yuki、Rong Lu、Maimaitiaili Yifare、Fujisawa Toshio、Isayama Hiroyuki、Nakahodo Jun、Kikuyama Masataka、Yao Takashi
  • Journal Title: Diagnostics Volume: 12 Issue: 2 Pages: 341-341
  • DOI: 10.3390/diagnostics12020341
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Untreated Myeloid Sarcoma of the Pancreas Head Region: Diagnostic Process of AML Subtyping in an Autoptic Case (2021)
  • Author(s): Fukumura Yuki、Taniguchi Gentaro、Koyanagi Ai、Horiuchi Yuki、Ochiai Tomonori、Tabe Yoko、Sano Katsuhiro、Maimaitiaili Yifare、Otsuji Naomi、Ashizawa Karin、Yao Takashi
  • Journal Title: Case Reports in Pathology Volume: 2021 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1155/2021/7439148
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case report of fibrolamellar hepatocellular carcinoma, with particular reference to preoperative diagnosis, value of molecular genetic diagnosis, and cell origin (2021)
  • Author(s): Takahashi Atsushi、Imamura Hiroshi、Ito Ryota、Kawano Fumihiro、Gyoda Yu、Ichida Hirofumi、Yoshioka Ryuji、Mise Yoshihiro、Fukumura Yuki、Sano Katsuhiro、Saiura Akio
  • Journal Title: Surgical Case Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 208-208
  • DOI: 10.1186/s40792-021-01295-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Size- and age-related alterations of mucinous cystic neoplasm : a proposal on MCN progression (2022)
  • Author(s): Fukumura Y.
  • Organizer: Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor content rate in EUS-FNA specimens relates with imaging characteristics of pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Tomishima K, Fukumura Y, Fujisawa T.
  • Organizer: Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pancreatic mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm: a case series of 6 patients. (2022)
  • Author(s): Kinowaki Y, Fukumura Y, Matsuda Y.
  • Organizer: Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨巨細胞腫様の病理像を呈した遠位胆管退形成癌の一例 (2022)
  • Author(s): イパラ・ママティエリ, 福村 由紀, 高橋 敦, 市田 洋文, 佐野 勝廣, 石井 重登, 齋浦 明夫, 伊佐山 浩通, 八尾 隆史
  • Organizer: 第58回日本胆道学会
• [Presentation] The specificity of PRKACA/PRKACB fusion genes in intraductal papillary oncocytic neoplasms of the pancreas (2021)
  • Author(s): Y. Fukumura, Y. Maimaitiali, R. Lu, J. Nakahodo, T. Yao
  • Organizer: American Pancreatic Association, 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathological Findings of Locally Recurent HCC after Radiofrequenct Ablation (RFA) (2021)
  • Author(s): Y Fukumura, K Sano, F Kawano, Y Mise, A Saiura, T Yao, S Shiina
  • Organizer: 7th Asian Conference of Tumor Ablation
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 胆膵Intraductal oncocytic papillary neoplasmにおける融合遺伝子型とその意義 (2021)
  • Author(s): イパラ マイマイティアイリ、福村由紀、鹿榕、平林健一、齊藤啓、笹原典子、八尾隆史.
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] 胆膵Intraductal oncocytic papillary neoplasmにおける融合遺伝子解析 (2021)
  • Author(s): イパラ マイマイティアイリ、福村由紀、仲程純、佐野勝廣、齋浦明夫、石井重登、伊佐山浩通、平林健一、高瀬優、八尾隆史.
  • Organizer: 第57回日本胆道学会