IPFと非IPF-ILDとの鑑別に有用なバイオマーカーのスクリーニングと機能解析
| Project/Area Number |
21K06947
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
岩下 寿秀 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00283432)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
目黒 史織 浜松医科大学, 医学部, 助教 (40724290)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 間質性肺疾患 / 特発性肺線維症 / 筋線維芽細胞 / 血清バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
間質性肺疾患（ILD）は、治療法の観点から特発性肺線維症（IPF）と非IPF-ILDに分類され得るが、IPFと非IPF-ILDとの鑑別診断が困難な場合がある。マウスブレオマイシン誘発性肺線維症の筋線維芽細胞と肺の正常線維芽細胞のgene profilingの比較を行い、TGF-βによるcollagen産生を減少させる作用を有するBMP4に対するアンタゴニストであるGremlin1 (GREM1）が筋線維芽細胞に発現することを見出した。GREM1のIPFと非IPF-ILDとの鑑別診断に有用な血清バイオマーカー候補としての有用性とその機能解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
間質性肺疾患（ILD）は、治療法の観点から特発性肺線維症（IPF）と非IPF-ILDに分類され得るが、IPFと非IPF-ILDとの鑑別診断が困難な場合がある。IPFでは非
IPF-ILDと比較して、myofibroblastから構成されるfibroblastic fociが有意に多いと報告されている。申請者らは、myofibroblastから分泌されたタンパク質
は、IPFと非IPF-ILDとの鑑別に有用な血清バイオマーカーになり得ると考え、マウスブレオマイシン誘発性肺線維症（特発性肺線維症類似モデル）のmyofibroblastと肺の正常fibroblastのgene profilingの比較を行った。その結果、10個の分泌タンパク質の遺伝子発現が、マウス肺線維症のmyofibroblastにおいて有意に増加していた。これらの結果に基づき、IPF、非IPF-ILDおよび健常対照群の血清を使用して、IPFと非IPF-ILDとの鑑別診断に有用な血清バイオマーカーを複数見出すこと、そして、それらのタンパク質の機能解析を行うことが本研究の目的である。
IPF患者群50名、非IPF-ILD患者群42名および健常対照群30名（浜松医科大学附属病院）を対象に、臨床上で汎用されている3つの血清マーカー（Krebs von den Lungen-6 [KL6]、Surfactant protein-D [SP-D]、乳酸脱水素酵素 [LDH]）とGREM1の血清濃度を測定した。血清GREM1はIPF患者群（平均14.4 ng/mL）で有意に高く、次いで、非IPF-ILD患者群（8.8 ng/mL）、健常対照群（1.6 ng/mL）であった。IPF対非IPF-ILDsのROC曲線下面積 (AUC) は0.759（95％信頼区間：0.661～0.857）であり，KL6，SP-DおよびLDHよりも優れていた。GREM1（カットオフ：10.4 ng/mL）の感度は72％、特異度は69％であった（Fig.9）。さらに、GREM1は肺myofibroblastに強く発現することを免疫染色にて明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
申請者らはマウス正常肺（normal lung）のfibroblastと、ブレオマイシン誘発性肺線維症のαSMA陽性myofibroblastをFACSで単離し、gene profiling解析（microarray）を行った（Accession No.GSE111043）。そして、クラスタリング解析を行い、myofibroblastに発現するαSMAをコードするActa2の発現パターンと類似している20個の遺伝子を抽出した。その中には、Grem1, Ltbp2, Postn, Hbegf, Birc5, Spp1, Tnc, Thbs4, Col8a1およびInhbaの10個の分泌タンパク質の遺伝子が含まれていたが、Grem1以外のLtbp2, Postn, Hbegf, Birc5, Spp1, Tnc, Thbs4, Col8a1およびInhbaの解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Myofibroblastにおいて有意に発現が増加している、GREM1以外の9種類の分泌タンパク質（LTBP2, POSTN, HBEGF, BIRC5, SPP1, TNC, THBS4, COL8A1および
INHBA）に関して、IPF患者群、非IPF-ILD患者群および健常対照群を対象に、血清濃度を測定し、それらの患者群の間で有意な差が出るかどうかを検討する。8種
類の分泌タンパク質の中に、有望なものがあれば、GREM1と組合せて、IPFと非IPF-ILDの鑑別診断精度を向上させることが期待される。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] hyroid transcription factor-1 expression in rectal adenocarcinoma metastatic to the lung2023
Author(s)
Takanashi Y, Kurachi K, Fujihiro M, Sekihara K, Torii K, Kawase A, Matsubayashi Y, Hayakawa T, Baba S, Sugimura H, Iwashita T, Funai K
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Journal Title
Respir Med Case Rep
Volume: 42
Pages: 101812-101812
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Metformin reduces pleural fibroelastosis via inhibition of extracellular matrix production induced by CD90-positive myofibroblasts.2021
Author(s)
Aoshima Y, Enomoto Y, Fukada A, Kurita Y, Matsushima S, Meguro S, Kosugi I, Kawasaki H, Katsura H, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T, Iwashita T
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Journal Title
Am J Transl Res
Volume: 13
Pages: 12318-12337
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nivolumab-induced liver injury with a steroid-refractory increase in biliary enzymes, in a patient with malignant mesothelioma: An autopsy case report.2021
Author(s)
Arai K, Matsuda M, Nakayasu H, Meguro S, Kurokami T, Kubota A, Iwasaki T, Suzuki M, Kawaguchi S, Iwashita T.
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Journal Title
Clin Case Rep.
Volume: 9
Issue: 12
DOI
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