| Project/Area Number |
21K07113
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University (2023)
Kyoto University (2021) |
|---|
Principal Investigator |
Nakayama Joji 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助教 (70807221)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
|
|---|
| Keywords | HSD11β1 / ホルモン自律産生 / トリプルネガティブ乳がん / がん転移 / EMT / MET / 乳がん / 転移 / HSD11b1 / Breast cancer / Metastasis / Steroid hormon |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本研究はステロイドホルモン産生に関与する11βヒドロキシステロイド脱水素酵素 (以下HSD11β1)が、乳がん細胞由来の代謝産物を基質とし てホルモンを産生し、がん転移を亢進する機構を解明する。本目的を達成する為、下記の3項目を遂行する。
1. 乳がん細胞内でHSD11β1が触媒する基質及びその代謝産物の同定
2. HSD11β1の代謝産物が上皮間葉系転換(以下EMT)を惹起する分子機構の解明
3. HSD11β1阻害剤の乳がん細胞転移抑制効果の検証
|
| Outline of Final Research Achievements |
Metabolic analyses revealed that HSD11β1 expressing triple-negative breast cancer (TNBC) cells catalyzed 11-keto-progesterone as a substrate and yielded 11-hydroxyprogesterone (11β-OHP). Pharmacological inhibition of HSD11β1 decreased 11β-OHP production in TNBC cells, and then suppressed metastatic progression of the cells through induction of mesenchymal to epithelial transition (MET). HSD11β1 and 11β-OHP-driven EMT depends on Peroxisome Proliferator-activated Receptor Alpha (PPAR-α), and genetic inhibition of PPAR-α induced MET on HSD11β1-expressing TNBC cells.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
HSD11β1を発現するTNBC細胞がホルモンを自律産生し、がん転移を亢進することは新しい知見である。マウス転移モデルはHSD11β1の薬理的機能欠失は上述細胞の転移を抑制すること証明し、TNBCのホルモン自律産生機構は転移を抑制する為の標的分子になり得る。本研究から得た知見はHSD11β1を発現する前立腺がんや膵臓がんなどの転移に対する治療戦略を開発する際にも役立つ。さらに、本研究で使用したHSD11β1阻害剤であるadrenosteroneはアメリカ食品医薬品局の承認薬である為、ドラッグリポジショニングすることで上述がんの転移を抑制する治療薬としての転用が可能である。
|
