Identification of alterations in non-coding RNA and development of novel therapeutic strategy for BRAF-mutated colorectal cancer
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21K07169
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
高橋 雅信 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (00447161)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 大腸がん / BRAF / BRAF阻害薬 / non-coding RNA / 治療開発 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、①BRAF変異大腸癌におけるMcl1阻害薬の治療応用のための、特にin vivoでのproof of concept獲得、②BRAF変異大腸癌におけるmiRNA群やlncRNA群の同定と関連する標的遺伝子群を含めた新規治療標的分子の同定、を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、①BRAF変異大腸癌におけるMcl1阻害薬の治療応用、②BRAF変異大腸癌発がんにおけるmiRNA群やlncRNA群の同定と関連する標的遺伝子群を含めた新規治療標的分子の同定、であった。
申請者らは、BRAF変異大腸がん特異的に、miR-193a-3pががん抑制的に働くことをin vitroの解析にて初めて明らかにし既に報告している（Takahashi H et al., BMC Cancer 2017;17:723）。さらに申請者らは、miR-193a-3pの癌細胞内過剰発現が、in vitroにおいてMcl1による殺細胞性効果を高めること、またその効果増強の機構に、miR-193a-3pの標的であり抗アポトーシスタンパク質の1つであるMcl1の抑制が密接に関与していることを見出した（Hiraide S et al. Cancer Sci. 2021 112:3856-3870.）。Mcl1阻害薬のBRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体への細胞増殖抑制増強効果を各種培養がん細胞株を用いてin vitro, in vivo での実験を開始している。
また、BRAF変異大腸がんにおけるBRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体の治療効果を増強しうるMcl1以外の新規標的分子を探索するため、CRISPER-CAS9技術を用いたin vitroでの遺伝子スクリーニングの実験を開始している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時の計画の中での令和3年度分に関しては、概ね計画通り達成しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在BRAF阻害薬の効果を増強する遺伝子ノックダウンの候補を吸う遺伝子に絞っている。ヒト大腸がん細胞での、細胞増殖、アポトーシス誘導、浸潤・転移などに関わる機能解析網羅的プロテオーム解析などを行い、新規治療開発のための分子基盤機構解析を進める。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
