Exploration of metabolic factors to inhibit tumor-specific p53 gene therapy in pancreatic cancer
| Project/Area Number |
21K07219
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
田澤 大 岡山大学, 大学病院, 准教授 (90415513)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 膵臓癌 / 代謝サブタイプ / p53 / アデノウイルス / 個別化治療 |
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| Outline of Research at the Start |
遺伝子変異に応じたゲノム医療は癌患者に最適な個別化治療を提供することが期待される。しかし、KRAS/p53変異膵臓癌への治療法は未だ確立していない。申請者は癌特異的にp53遺伝子を誘導するアデノウイルス製剤OBP-702を開発し、KRAS/p53変異膵臓癌細胞の腫瘍増殖を抑制することを明らかにし、臨床応用を進めている。しかし、膵臓癌細胞は解糖系と非解糖系の代謝サブタイプが存在し、非解糖系の膵臓癌細胞はOBP-702抵抗性を示すことを確認した。本研究では、OBP-702抵抗性に関与する代謝因子を網羅的に探索し、代謝調節薬剤を併用してOBP-702の治療効果を高める最適な個別化治療の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、解糖系と非解糖系のヒト膵臓癌細胞を用いてOBP-702に対する感受性を阻害する代謝関連因子を解析し、代謝調節剤を併用することでOBP-702抵抗性を改善する最適なOBP-702個別化治療の開発を行う。
令和3年度は、解糖系のヒト膵臓癌細胞株2種類（MIAPaCa-2、PK-45H）と非解糖系のヒト膵臓癌細胞株2種類（PK-59、Capan-2）における代謝関連因子の発現をウェスタンブロット法で解析し、解糖系は非解糖系に比べて乳酸脱水素酵素-A（LDHA）の発現が高いことを確認した。さらに、解糖系はウイルス感受性が高く、非解糖系はウイルス感受性が低いことを確認した。ヒト膵臓癌細胞におけるウイルス感受性の違いのメカニズムを解析したところ、ウイルスの感染効率よりもウイルスの複製効率に大きな違いがあることを確認した。
令和4年度は、解糖系と非解糖系のヒト膵臓癌細胞を用いてウイルス感染後のE1A、p53、アポトーシス、オートファジーの誘導変化をPCR法とウェスタンブロット法で解析した。OBP-702によるE1A、p53、アポトーシス、オートファジーの誘導効果は解糖系より非解糖系で著明に低下していることを確認した。次に、解糖系代謝を阻害するSCH772984と2DGで処理したところ、解糖系のウイルス感受性が低下した。一方、解糖系代謝を誘導する低酸素暴露、低グルコース培養、ミトコンドリア阻害剤（CPI-613）で処理したところ、非解糖系のウイルス感受性が改善した。以上より、ヒト膵臓癌細胞におけるウイルス感受性に解糖系代謝が重要であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和3年度は、解糖系2種類と非解糖系2種類のヒト膵臓癌細胞株を用いて解糖系はウイルス感受性が高く、非解糖系はウイルス感受性が低いことを確認した。このウイルス感受性の違いがウイルスの複製効率による可能性を突き止めた。令和4年度は、解糖系代謝を誘導あるいは阻害する薬剤を用いて解糖系代謝がウイルス感受性に重要である可能性が示唆されることから、おおむね順調に進展していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度は、解糖系と非解糖系のヒト膵臓癌細胞株を皮下移植した動物モデルを用いてin vivoにおけるウイルス感受性の違いを確認し、腫瘍組織の代謝環境をPET-CTや免疫組織染色法で解析する。さらに、ウイルス抵抗性を示す非解糖系腫瘍の動物モデルを用いて、ウイルスと代謝調節剤（CPI-613）を併用した場合の治療効果を確認する。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Oncolytic virus-mediated reducing of myeloid-derived suppressor cells enhances the efficacy of PD-L1 blockade in gemcitabine-resistant pancreatic cancer2023
Author(s)
Kajiwara Y, Tazawa H, Yamada S, Kanaya N, Fushimi T, Kikuchi S, Kuroda S, Ohara T, Noma K, Yoshida R, Umeda Y, Urata Y, Kagawa S, Fujiwara T
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother
Volume: 72
Issue: 5
Pages: 1285-1300
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Modulation of cancer-associated fibroblasts by oncolytic adenovirus-mediated p53 gene therapy overcomes peritoneal metastasis of gastric cancer2022
Author(s)
Ogawa T, Kikuchi S, Tabuchi M, Mitsui E, Une Y, Tazawa H, Kuroda S, Noma K, Ohara T, Kagawa S, Urata Y, Fujiwara T
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Journal Title
Mol Ther Oncolytics
Volume: 25
Pages: 249-261
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Oncolytic virus-mediated p53 overexpression promotes immunogenic cell death and efficacy of PD-1 blockade in pancreatic cancer2022
Author(s)
Araki H, Tazawa H, Kanaya N, Kajiwara Y, Yamada M, Hashimoto M, Kikuchi S, Kuroda S, Yoshida R, Umeda Y, Urata Y, Kagawa S, Fujiwara T
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Journal Title
Mol Ther Oncolytics
Volume: 27
Pages: 3-13
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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