膵癌における腫瘍促進性好中球の機能獲得機序解明と新規抗体医薬開発
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21K07243
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
堀岡 宏平 九州大学, 大学病院, 助教 (10783699)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075)
三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 膵癌 / 腫瘍促進性好中球 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / TAN / 癌間質相互作用 / 膵星細胞 / オートファジー / 抗体医薬 / 好中球 / 癌微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍微小環境に存在する免疫細胞は癌の進展に深く関与するが、好中球の膵癌腫瘍微小環境中での役割は不明な部分が多い。好中球は活性酸素を介した細胞殺傷効果を示す一方、癌組織では好中球系の細胞が微小環境中の他の細胞との相互作用により腫瘍の増殖・阻害に関与している報告がある。本研究では、膵癌微小環境中に存在する好中球が、微小環境中に豊富に存在する間質の構成要員である膵星細胞からの刺激により癌促進性の好中球に分化するのではないかと仮説を立てた。腫瘍組織中の好中球の機能的特徴、血液中と腫瘍微小環境中の好中球の相違点、さらに腫瘍促進性好中球を抑制するような間質細胞由来の治療標的を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は膵癌間質細胞の特定の集団が、好中球の腫瘍微小環境中での役割、特に腫瘍促進性の好中球への分化に作用しているかを解明することである。令和4年度までに、膵癌細胞の上清で刺激してTumor-associated-Neutrophil (TAN)にpolarizationした好中球は膵癌細胞の浸潤能・遊走能を増強させること、さらにTANはCD8+ T cellの活性化を抑制し、かつ疲弊化マーカーの発現を上昇させることを明らかにした。これらの結果を踏まえ、我々は、マウス腫瘍内からsortingしたTANと末梢血由来の好中球の発現解析をマイクロアレイ解析を用いて行い、TANにおいて有意に発現が上昇している遺伝子Aに着目した。令和５年度は、遺伝子Aが膵癌において抗腫瘍免疫を増強させる治療標的となりうるかを検討した。
【1. ヒト膵癌組織における遺伝子Aの発現】多重免疫染色を用いて、好中球の遺伝子Aの発現とCD8+ T cellのGranzyme Bの発現の相関を調べたところ、好中球の遺伝子Aの発現が高い症例では、CD8+ T cellのGranzyme Bの発現が低いことが分かった。
【2. 膵癌同所移植マウスモデルを用いた遺伝子A標的治療の検討】膵癌同所移植マウスモデルを用いて、遺伝子Aを標的とするsiRNAをナノ粒子に封入して投与したところ、腫瘍縮小効果に加え、腫瘍内のCD8+ T cellの増加と活性化マーカーの発現上昇を認めた。最終的に、好中球は腫瘍微小環境によって、免疫抑制性機能を持つTANへと誘導され、遺伝子Aを介して細胞障害性T cellの機能を抑制することを明らかにし、遺伝子Aが抗腫瘍免疫を増強させる治療標的となりうることを示した。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
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[Presentation] Tumor neutrophils achieve the pro-tumor ability through the interaction with pancreatic cancer cells2023
Author(s)
Haizhen Luo, Naoki Ikenaga, Kohei Nakata, Masataka Hayashi, Pingshan Zhong, Date Satomi, Koki Oyama, Nobuhiro Higashijima, Akihiro Kubo, Chika Iwamoto, Kenoki Ohuchida and Masafumi Nakamura
Organizer
54th Annual American Pancreatic Association Meeting
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[Presentation] LOCAL NEUTROPHILS CAN DIFFERENTIATE INTO PMN－MDSC IN GASTRIC CANCER2022
Author(s)
Chikanori Tsutsumi, Kenoki Ohuchida, Shoichi Nakamura, Sho Okuda, Kyoko Hisano, Yoshiki Otsubo, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Yusuke Mizuuchi, Kohei Nakata, Masafumi Nakamura
Organizer
Digestive Disease Week2022
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