Basic evaluation and investigation of the factors linked to the long term response to immunotherapies

• Project/Area Number: 21K07252
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: Koyama Shohei 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80767559)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 免疫チェックポイント阻害薬 / CD8陽性T細胞 / 神経ガイダンス因子 / 末梢血T細胞 / 腫瘍浸潤T細胞 / 免疫チェックポイント阻害 / 長期治療効果 / TCRレパトア

Outline of Research at the Start

免疫チェックポイント阻害薬は、多くのがんに対して標準的な治療として施行されるようになり、一部の症例では長期に渡る治療効果が認められ、これまでの抗がん剤や分子標的療法とは異なる特徴的な臨床経過を示すことが明らかになった。しかしながら、どのように長期に渡り治療効果が維持されるのか(なぜ副作用などで中止しても効果が維持されるのか)、なぜ長期に効果を認めたにも関わらず再発することがあるのか(免疫側の理由か、がん細胞側の理由か)、長期奏功に至る症例は他の症例と比べてどのような特徴があるのか、については未だ不明である。本研究計画では、これらの「問い」に対して科学的根拠となる知見を見出すことを目標とする。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this research project is to establish biomarkers associated with long-term response to immune checkpoint inhibitors (ICIs) including anti-PD-1 antibodies and anti-CTLA-4 antibodies in patients with non-small cell lung cancer and malignant melanoma, who are expected to have long-term response to ICIs. Immunological characteristics of tumor-infiltrating immune cells and peripheral blood mononuclear cells in patients who initially showed therapeutic response to ICIs are compared between patients whose response sustained long term and those whose response did not sustain long term. We will especially focus on T cells with T-cell receptors shared by tumor-infiltrating T cells and peripheral blood T cells,and perform a comprehensive analysis of T-cell markers to elucidate the molecular mechanisms involved in long-term response.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ICIの適応が多様ながんに拡大され、多くのがん種で標準治療の１つとして使用されるようになったが、本来免疫療法の利点である長期奏効が得られる症例は限定的である。我々は、ICIの長期奏効例におけるT細胞の時間的空間的変化をトレースすることで長期奏効と関連しうるT細胞上の複数のバイオマーカー候補を同定した。さらに、がん細胞上に発現する神経ガイダンス因子セマフォリンがＴ細胞上のプレキシンを介して細胞遊走や共刺激・活性化を制御することを解明した。これまで詳細な機能が不明であったセマフォリン・プレキシン相互作用に関する新しい知見により、今後がん免疫療法の効果改善のための治療標的として期待される。

Research Products

• [Journal Article] Sema6D forward signaling impairs T cell activation and proliferation in head and neck cancer (2024)
  • Author(s): Hirai Takashi、Naito Yujiro、Koyama Shohei、Aoshi Taiki、Villa Jordan Kelly、Yamashita Kazuo、Enokida Tomohiro、Hoshi Yuta、Matsuura Kazuto、Tahara Makoto、Takamatsu Hyota、Takeda Yoshito、Inohara Hidenori、Kumanogoh Atsushi
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 9 Issue: 3 Pages: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.166349
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Precise patient stratification in esophageal cancer: Biomarkers for immunochemotherapy (2023)
  • Author(s): Kumagai Shogo、Koyama Shohei、Shitara Kohei
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 41 Issue: 7 Pages: 1199-1201
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2023.06.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor-derived semaphorin 4A improves PD-1 blocking antibody efficacy by enhancing CD8+ T-cell cytotoxicity and proliferation (2023)
  • Author(s): Naito Y et al
  • Journal Title: Science Advances Volume: - Issue: 20 Pages: 1-2
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade0718
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • Author(s): Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 40 Issue: 2 Pages: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer (2022)
  • Author(s): Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 1 Issue: 9 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157915
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 婦人科がんの腫瘍免疫微小環境と免疫療法. (2024)
  • Author(s): 小山正平
  • Organizer: 第21回日本臨床腫瘍学会学術集会.
  • Invited
• [Presentation] Toward Development of Next-generation Cancer Immunotherapies. (2023)
  • Author(s): Koyama S
  • Organizer: 第27回がん研-国際がん化学療法シンポジウム（第27回JFCR-ISCC）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 腫瘍微小環境における制御性T細胞の役割. (2023)
  • Author(s): 小山正平
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Remarks] がん免疫を増強する分子“セマフォリン4A”を同定
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230520_1