自閉症モデル霊長類の非侵襲脳イメージングを用いる治療薬の探索
| Project/Area Number |
21K07535
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
渡邉 惠 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 微細構造研究部, リサーチフェロー (80302610)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 自閉スペクトラム症 / マーモセット / 陽電子放出トモグラフィー / シナプス / ミクログリア |
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| Outline of Research at the Start |
自閉スペクトラム症（ASD)の治療法の研究には、ヒトに近いモデル動物を用いることが望ましい。小型霊長類であるマーモセットの胎生期バルプロ酸曝露個体は、ヒトのASDと類似した社会性行動異常を示すモデルである。本研究では陽電子放出トモグラフィー（PET）を用いて、このマーモセットASDモデルにおける脳のシナプスやグリア細胞の異常を調べ、治療薬の候補を投与して効果を調べる。効果が認められた薬物については、行動解析や遺伝子発現解析などを行い、有効性を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにグルタミン酸受容体リガンド[11C]K-2およびtranslocator protein（TSPO)リガンド[11C]PBR28を用いるマーモセット脳のPETイメージングの条件を確立した。そこで今年度はこれら2種類のリガンドを用いて、胎生期にバルプロ酸を曝露させて作成した自閉スペクトラム症（ASD）モデルマーモセット（バルプロ酸マーモセット）のPETイメージングを行った。実験には、定型発達マーモセット７匹と、バルプロ酸マーモセット6匹を用いた。小動物用PET装置を用いて、麻酔下で90分間PETイメージングを行った。PETイメージング後に撮像したCT画像を用いて標準脳にレジストレーションを行い、定型発達マーモセットとバルプロ酸マーモセットにおけるリガンド結合の違いを画像化した。その結果、[11C]PBR28の結合が、バルプロ酸マーモセットの脳の複数の領域で有意に増加していることが明らかになった。この結果はヒトのASDにおける報告（Suzuki et al. JAMA Psychiatry 2013）とよく一致していた。TSPOはミクログリアの活性化に伴って発現が増加することが知られている。従来よりASDの病態に炎症が関与することが示唆されているが、本実験結果は炎症仮説を支持するものである。ヒトのASDには多様性があることがよく知られているが、ヒトASDのPETや遺伝子発現のデータをマーモセットモデルと比較することにより、ASDのサブタイプに特異的な病態の解明や、効率的な治療法の開発が可能になると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までに、ASDモデルマーモセットと定型発達マーモセットにおいて、[11C]K-2と[11C]PBR28を用いるPETイメージングを完了した。[11C]PBR28のデータに関してはすでに解析も完了し、ASDモデルマーモセットにおけるリガンド結合の有意な変化を明らかにできた。したがって本研究は計画通りに進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ASDモデル個体において、[11C]PBR28のPETイメージングから示唆された脳の炎症の亢進が実際に生じているかどうかを確認する。そのために、トランスクリプトーム解析による炎症関連遺伝子の発現変化や、組織学的手法によるミクログリアの形態およびTSPOの発現解析を行う。また[11C]K-2を用いるPETイメージングのデータ解析を行い、グルタミン酸シナプス関連の病態がみられるかどうか明らかにする。さらにこれらの病態に対して効果が期待される薬物を探索する。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Presentation] Synaptic turnover and inter-synapse interactions in the dorsomedial prefrontal cortex of autism model marmosets2022
Author(s)
Jun Noguchi, Satoshi Watanabe, Risa Isoda, Keiko Nakagaki, Kazuhisa Sakai, Eriko Sugano, Hiroshi Tomita, Akiya Watakabe, Tetsuo Yamamori, Hiroaki Mizukami, Noritaka Ichinohe
Organizer
NEURO2022
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