神経回路イメージングによる脳機能理解と病態メカニズム制御

• Project/Area Number: 21K07580
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 下條 雅文 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 研究統括 (20455348)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: イメージング / 回路病態 / 多細胞 / 回路 / 神経回路 / 生体脳イメージング / 認知症

Outline of Research at the Start

認知症を呈する神経疾患において回路破綻に起因する発症カスケードが提唱されており、こうした病態を画像評価しその制御法を確立する事は極めて重要性が高い。本研究課題では、脳深部回路を構成する多細胞活動を脳局所と全脳で生体脳イメージングする事を実現し、同細胞群の活動により調節される回路の制御基盤の理解とそれらが破綻するメカニズム解明に取り組む事を通じて、イメージング創薬へと繋がる技術基盤の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、前年度までに確立された技術や見出された所見を活用し、認知症モデル動物脳における大脳回路の病態解析に向けたイメージング研究を推進した。
1) マウス大脳回路における多細胞活動イメージング
前年度までに、タウ病変を呈する認知症モデルマウス脳で抑制性ニューロン障害が生じる所見が見いだされたので、正常マウスと認知症モデルマウスの死後脳解析に取り組み、電気生理学的な手法や組織学的な解析を通じて病態メカニズムの解明を目指した。タウ病態の進行度に応じた認知症モデルマウス脳を用いて多角的に検討したところ、抑制性ニューロンのサブタイプの中で特にパルバルブミン陽性の介在ニューロンに選択的障害が生じている所見が見いだされた。また、同ニューロンの障害にはタウ病変の形成と並行して進行する神経炎症が寄与している可能性が示唆されるなど、炎症性グリア細胞と抑制性ニューロンの関連性について更なる発展的な検討を進めている。
2) 細胞活動の全脳イメージング
前年度までに性能評価を進めてきたアデノ随伴ウイルスベクター血清型PHPeBを利用した遺伝子導入法を駆使して、正常マウスとタウ病変を呈する認知症モデルマウスの炎症病態を標的としたレポーターイメージングを試みた。また、ecDHFRタンパク質と[18F]FE-TMPを組み合わせたPETレポーターイメージング法を確立し論文報告したので、同技術を組み合わせて活用し、GFAPプロモーター制御下でecDHFR-EGFPレポータータンパク質を正常マウスとタウ病態を呈する認知症モデルマウスの全脳範囲のアストロサイトに発現誘導し、脳内分布や炎症病態の画像解析の可否について検討を進めた。

Research Products

• [Journal Article] Selective dysfunction of fast-spiking inhibitory interneurons and disruption of perineuronal nets in a tauopathy mouse model. (2023)
  • Author(s): Kudo T, Takuwa H, Takahashi M, Urushihata T, Shimojo M, Sampei K, Yamanaka M, Tomita Y, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106342-106342
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106342
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A quantitative in vivo imaging platform for tracking pathological tau depositions and resultant neuronal death in a mouse model (2022)
  • Author(s): Kimura Taeko、Ono Maiko、Seki Chie、Sampei Kazuaki、Shimojo Masafumi、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Sahara Naruhiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 49 Issue: 13 Pages: 4298-4311
  • DOI: 10.1007/s00259-022-05898-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy (2022)
  • Author(s): Ono Maiko、Komatsu Masaaki、Ji Bin、Takado Yuhei、Shimojo Masafumi、Minamihisamatsu Takeharu、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Matsumoto Gen、Aoki Ichio、Kanaan Nicholas M.、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Aging Cell Volume: 21 Issue: 7
  • DOI: 10.1111/acel.13615
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A first-in-human study of 11C-MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 7 (2021)
  • Author(s): Kubota Manabu、Seki Chie、Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimada Hitoshi、Takado Yuhei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 41 Issue: 11 Pages: 2928-2943
  • DOI: 10.1177/0271678x211004150
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice (2021)
  • Author(s): Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 42 Issue: 1 Pages: 197-212
  • DOI: 10.1177/0271678x211045449
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A genetically targeted reporter for PET imaging of deep neuronal circuits in mammalian brains (2021)
  • Author(s): Shimojo M、Ono M、Takuwa H、Mimura K、Nagai Y、Fujinaga M、Kikuchi T、Okada M、Seki C、Tokunaga M、Maeda J、Takado Y、Takahashi M、Minamihisamatsu T、Zhang M‐R、Tomita Y、Suzuki N、Maximov A、Suhara T、Minamimoto T、Sahara N、Higuchi M
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 40 Issue: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2021107757
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model (2021)
  • Author(s): Sato H、Takado Y、Toyoda S、Tsukamoto-Yasui M、Minatohara K、Takuwa H、Urushihata T、Takahashi M、Shimojo M、Ono M、Maeda J、Orihara A、Sahara N、Aoki I、Karakawa S、Isokawa M、Kawasaki N、Kawasaki M、Ueno S、Kanda M、Nishimura M、Suzuki K、Mitsui A、Nagao K、Kitamura A、Higuchi M
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 43 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd5046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳疾患モデル動物を用いたPET画像解析 (2023)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: 第66回日本神経化学会大会
  • Invited
• [Presentation] In vivo assessment of progressive astrogliosis in rTg4510 tauopathy animal brains (2023)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Takahiro Shimizu, Uchida Shoko, Takahashi Manami, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Minatohara Keiichiro, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: SfN2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] In vivo assessment of progressive astrogliosis in rTg4510 tauopathy animal brains (2023)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Takahiro Shimizu, Uchida Shoko, Takahashi Manami, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Minatohara Keiichiro, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: 第50回 内藤カンファレンス
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular profiles of inflammatory astrocyte in rTg4510 tauopathy animal brains (2023)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Takahiro Shimizu, Uchida Shoko, Takahashi Manami, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Minatohara Keiichiro, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: 第46回日本神経科学会
• [Presentation] 認知症モデル動物脳における炎症病態の画像解析 (2022)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: タウ研究会2022
• [Presentation] In vivo assessment of progressive astrogliosis in the pathophysiological cascade of rTg4510 tauopathy animal brains (2022)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Manami Takahashi, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Keiichiro Minatohara, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: 第45回 日本分子生物学会
• [Presentation] In vivo assessment of progressive astrogliosis in the pathophysiological cascade of rTg4510 tauopathy animal brains (2022)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Manami Takahashi, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Keiichiro Minatohara, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: Neuro2022
• [Presentation] ecDHFRイメージング用の遺伝子レポーターPETトレーサー[18F]FHP-TMPの開発 (2022)
  • Author(s): 大久保 崇之, 下條 雅文, 小野 麻衣子, 藤永 雅之, 小川 政直, 念垣 信樹, 永井 裕司, 南本 敬史, 樋口 真人, 張 明栄
  • Organizer: 第62回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 脳深部回路を可視化するPETレポーターイメージング技術 (2022)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: 第24回 日本ヒト脳機能マッピング学会
  • Invited
• [Presentation] Genetically targeted PET reporter imaging of deep neuronal circuit in the mammalian brain (2021)
  • Author(s): Shimojo Masafumi、Ono Maiko、Takuwa Hiroyuki、Mimura Koki、Nagai Yuji、Fujinaga Masayuki、Kikuchi Tatsuya、Okada Maki、Seki Chie、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Takado Yuhei、Takahashi Manami、Minamihisamatsu Takeharu、Zhang Ming‐Rong、Tomita Yutaka、Suzuki Norihiro、Maximov Anton、Higuchi Makoto
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] Genetically targeted PET reporter imaging of deep neuronal circuit in the mammalian brain (2021)
  • Author(s): Shimojo Masafumi、Ono Maiko、Takuwa Hiroyuki、Mimura Koki、Nagai Yuji、Fujinaga Masayuki、Kikuchi Tatsuya、Okada Maki、Seki Chie、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Takado Yuhei、Takahashi Manami、Minamihisamatsu Takeharu、Zhang Ming‐Rong、Tomita Yutaka、Suzuki Norihiro、Maximov Anton、Higuchi Makoto
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会
• [Presentation] Genetically encoded reporter for PET monitoring of neuronal ensemble activities in the deep brain circuit (2021)
  • Author(s): Shimojo Masafumi、Ono Maiko、Takuwa Hiroyuki、Mimura Koki、Nagai Yuji、Fujinaga Masayuki、Kikuchi Tatsuya、Okada Maki、Seki Chie、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Takado Yuhei、Takahashi Manami、Minamihisamatsu Takeharu、Zhang Ming‐Rong、Tomita Yutaka、Suzuki Norihiro、Maximov Anton、Higuchi Makoto
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] タウ病態モデルマウスにおける脳回路障害とその画像描出 (2021)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: タウ研究会議
  • Invited