Identifying drug targets for neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders via brain transcriptome
| Project/Area Number |
21K07820
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
|
|---|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
野村 淳 神戸大学, 医学研究科, 学内講師 (70406528)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
|
|---|
| Keywords | 神経発達症 / 疾患モデル / 染色体操作 / コピー数多型/CNV / 自閉症 / 統合失調症 / 電気生理 / オルガノイド / コピー数変異 / ヒトES細胞 / 幹細胞生物学 / 神経生理 / シングルセル解析 / コピー数多型 / 神経発達 / 神経発達障害 / 精神疾患 / 次世代シーケンサー |
|---|
| Outline of Research at the Start |
染色体レベルの変異はヒト遺伝学研究から様々な疾患との相関が示唆されている．このうち，1q21.1は，「コピー数の違い」が「異なる精神疾患」と相関するユニークな領域である（欠失：統合失調症，重複：自閉症）．すなわち，本領域を研究対象とするメリットは，『多因子が発症に関与する統合失調症と自閉症の違いを一因子（コピー数）からシンプルに比較・考察する事が可能』という点にある．本研究は，申請者らがヒトES細胞を基に作製した1q21.1領域の欠失/重複モデル細胞を基に，脳オルガノイドを作製する事で，『脳内全細胞を対象とした統合失調症と自閉症のバイオマーカーの同定』を試みる．
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究が対象とする1q21.1染色体領域は約1Mb, 8遺伝子を含み，統合失調症のリスク増加に加え，注意欠陥多動性障害（ADHD），発達遅延，自閉症スペクトラム症（自閉症）リスクとの関連が報告されているコピー数多型(CNV)である．今回我々は，ヒトES(胚性幹）細胞を用いた染色体操作から，1q21.1欠失(1q21.1 del)，1q21.1重複細胞(1q21.1 dup)をそれぞれ樹立した．現在まで，神経幹細胞を多く含むニューロスフェアーの状態では，1q21.1del細胞はスフェアーの径がコントロール細胞と比べると小さく，神経細胞への分化が亢進する傾向にある一方，1q21.1dup細胞ではスフェアーの径が大きくコントロール細胞に比べ抗神経細胞分化，すなわち幹細胞の性質を強く保持する傾向が認められた．本結果は，形態学的解析のみならず，シングルセルRNAシークエンス(scRNA-seq)からも同様の結果が得られた．
神経分化能においては，1q21.1del細胞が亢進する結果が得られているが，各モデルの神経生理学的特性をin vitro MEA（Multi Electrode Array: 微小電極アレイ）で解析したところ，興味深いことにスパイク，バースト発火する頻度は1q21.1del, 1q21.1dup細胞ともにコントロール細胞に比べ顕著に増加する事が明らかとなった．なお，神経スパイクに対するGABA作動性神経細胞の抑制効果をGABAA受容体ブロッカーであるBicuculline処置により解析したところ，両細胞間で顕著な差は認められないことから，両細胞ともにGABA作動性神経細胞のインプット（影響）は同等である事が明らかとなった．
大脳皮質オルガノイドにおける大脳皮質層特異的な厚みの変化，遺伝子発現に関する解析は現在進行中である．
|
Report
(3 results)
Research Products
(18 results)
-
-
-
[Journal Article] A common pathologic mechanism across cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model.2022
Author(s)
Lin C-W, Septyaningtrias DE, Chao H-W, Konda M, Atarashi K, Takeshita K, Tamada K, Nomura J, Sassagawa Y, Tanaka K, Nikaido I, Honda K, McHugh TL, Takumi T
-
Journal Title
Mol Psychiatr
Volume: in press
Issue: 8
Pages: 3343-3354
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
