優性遺伝性成長ホルモン欠損モデルマウスの作製と成長ホルモン分泌不全発症機序の解明
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21K07849
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
有安 大典 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 客員助教 (60338100)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒木 喜美 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (90211705)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 成長ホルモン分泌不全 / 小胞体ストレス / トランスクリプトーム解析 / 小胞体ストレスセンサー / ヒト化モデルマウス / GHRH受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
成長ホルモン(GH)をコードする遺伝子の異常により低身長症が発症するが、一部の低身長症はその詳細な発症のメカニズムがわかっていない。詳細な発症機序を解明することにより、低身長患者のより確実で安全な治療法が新しく確立できる可能性がある。そのため、我々はモデルマウスを用いて様々な遺伝子改変を行い、新しい治療法の模索を行っている。
また、あたらな治療法の探索とともに、まだ未解明の成長ホルモン分泌に関わる因子を同定することにより、成長ホルモンだけでなくほかの分野にも応用できる可能性を考えている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
優性遺伝性GH1遺伝子異常症モデルマウスにおけるGH分泌不全の分子生物学的機序を解明するため、マウスの内因性Gh遺伝子のexon 3をCRISPR/Cas9を用いて欠失させたモデルマウスを作製し、申請者らが先行研究で樹立したヒトGH1遺伝子ノックインマウスと同等か、より重症な表現型を得ることに成功した。このマウスを用いて以下2つのstrategyで研究を進めた。
①マウス下垂体を用いたリアルタイムRTPCRの結果、Xbp1遺伝子のスプライシングが変異マウスにおいて有意に亢進していることが確認できた。exon3が欠失したGH(Δ3GH)により小胞体ストレスが惹起されていることを証明できた。
②Gh KOマウス(-/-)と、片アリルにΔ3Ghを有するマウス(-/Δ3)を用いて、下垂体のtranscriptome解析を行い、細胞膜を通過するタンパクの発現が多数mRNAレベルで低下していることを突き止めた。
Δ3GHの特性を突き止めるため、CAGプロモーター下に下垂体以外の他の内分泌臓器(膵β細胞、副腎)にてΔ3GHを発現させたマウスを作製し、現在表現型の解析中である。
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Report
(3 results)
Research Products
(4 results)
