HGFクラスターエフェクトによる治療戦略-壊死性腸炎の救世主になり得るか？

• Project/Area Number: 21K07867
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 新山 新 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (50404520)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 松久保 眞 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00528036) ; 鳥飼 源史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00535635) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30757919) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514) ; 中目 和彦 宮崎大学, 医学部, 講師 (70448570) ; 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 壊死性腸炎 / 肝細胞増殖因子 / ラットモデル / 超低出生体重児 / HGF / 腸管不全

Outline of Research at the Start

NECは腸管の未熟性、腸管循環の破綻、腸管内細菌の異常増殖、人工乳による経腸栄養など多要因で発症すると考えられているが、原因は未だ不明な疾患である。NECの発症原因を炎症性サイトカインと線溶凝固反応、腸管粘膜細胞結合の観点より解明し、病因の一因を探求する。さらにNECに対するHGFの経静脈または経皮投与法の開発により、NEC発症予防と治療が可能となり、NECの根絶による低出生体重児の生存率改善、intact survival実現を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

壊死性腸炎(necrotizing enterocolitis:NEC)は新生児、特に低出生体重児に発症する腸管の未熟性、感染等を原因とする腸管壊死を伴う疾患で、発症すれば高率な死亡率(約40%)を有する重篤な新生児外科疾患である。特に欧米では低出生体重児の約10％に発症すると報告され、その発症予防と治療は重要な臨床課題である。近年本邦においても早産児・低出生体重児の出生数は増加しており、それに伴い生存率を高めるだけでなく、intact survival(後遺症なき生存)が目指されている。今回我々が着目した肝細胞増殖因子（HGF）は肝細胞増殖を強力に促進する物質であり、主に劇症肝炎など重篤な疾患への治療薬としてその臨床応用
が期待されている。特異的受容体c-Metを介して、肝細胞などの上皮細胞以外の組織に対しても細胞増殖、細胞遊走、抗アポトーシス、抗線維化などの多彩な生理作用を発揮し、多くの組織の再生因子あるいは修復因子として効果を発揮すると考えられている。本研究は確立したNECラットモデルを用いて、HGFのもつ再生因子あるいは修復因子としての作用のNEC予防・治療効果を検証することで、NECの発症根絶を目指した新生児のintact survivalの改善を目的とするものである。NECモデル作成には低酸素刺激と人工乳を用いるが、NECモデルでは人工乳によるIL6やTNFαなどの炎症性サイトカインの上昇を認めることが分かった。現在発症家庭における腸管粘膜の血流やタイトジャンクションの変化を調査しており、発症前におけるHGFの治療ターゲットを広く探求している状況である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当科ではこれまでもNECラットモデルにおける研究を行ってきており、モデル作成は可能であった。研究開始後まもない段階で、当施設動物実験施設が大規模改装工事に入り、実験室移転に伴い、実験設備などの関係から研究継続が困難になった。今年度より本格的に移転作業が終了したため、再度研究環境を調整し、開始予定である。

Strategy for Future Research Activity

最終的にはHGFの発症前投与群と発症後投与群を作成し、効果・至適投与時期などを検証する予定である。
現在のNECモデルは重症NECモデルであり、炎症の波及や発症が早い。そのため発症過程の詳細を調査することは困難であると判断した。もともと進行性疾患であると考えられており、発症前の全身、腸管へのダメージの蓄積が発病の根幹であると考えられているため、緩徐に進行するモデルへ変更する方がHGFに治療ターゲットを明らかにすることができる可能性が高い。そのため出生後早期からのモデル作成ではなく、母体と5日間の環境馴化を経てからモデルを作成するプロトコールへ変更する必要性が出てくるかもしれない。今後の解析結果を踏まえて判断していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The preventive effect of recombinant human hepatocyte growth factor for hepatic steatosis in a rat model of short bowel syndrome (2022)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Onishi Shun、Kedoin Chihiro、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 57 Issue: 7 Pages: 1286-1292
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 【短腸症候群の診療における問題点】短腸症候群の治療=腸管順応促進ホルモン・ペプチド成長因子 (2022)
  • Author(s): 加治 建, 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 山田 和歌, 大西 峻, 松久保 眞, 武藤 充, 家入 里志
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 54 Pages: 306-310
  • Open Access
• [Journal Article] 研究者の最新動向 GLP-2によるIFALD克服を目指した革新的治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 家入 里志
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 4 Pages: 1357-1361
• [Journal Article] The administration of hepatocyte growth factor prevents total parenteral nutrition-induced hepatocellular injury in a rat model (2021)
  • Author(s): Matsukubo Makoto、Yano Keisuke、Kaji Tatsuru、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04823-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protective effects of hepatocyte growth factor on the intestinal mucosal atrophy induced by total parenteral nutrition in a rat model (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1743-1753
  • DOI: 10.1007/s00383-021-05002-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルにおける肝細胞増殖因子の効果 -消化管粘膜萎縮予防および脂肪肝抑制効果 (2022)
  • Author(s): 杉田光士郎、松久保眞 、加治 建、矢野圭輔 、村上雅一 、春松敏夫 、大西 峻 、 山田耕嗣 、山田和歌、武藤 充 、熊谷公太郎、井戸章雄、家入里志
  • Organizer: 第59回 日本外科代謝学会学術集会
• [Presentation] The potential of recombinant human HGF - research on a TPN rat model and on a short bowel rat model (2022)
  • Author(s): Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Tatsuru Kaji, Nanako Nishida, Ayaka Nagano, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Shun Onishi, Koji Yamada, Waka Yamada, Makoto Matsukubo, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kotaro Kumagai, Akio Ido, Satoshi Ieiri
  • Organizer: PAPS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腸肝軸に焦点を当てた脂肪肝に対するHGFの予防効果 短腸モデルラットにおける研究 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 武藤 充, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する肝細胞増殖因子の予防・治療的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 加治 建, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子(HGF)を用いた腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 消化器再生 肝細胞増殖因子(HGF)による腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第37回日本小児外科学会秋季シンポジウム
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルでの消化管に対する肝細胞増殖因子(HGF)の期待される効果 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 長野 綾香, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットに対する、肝細胞増殖因子投与による肝細胞障害の予防 (2021)
  • Author(s): 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 杉田 光士郎, 大西 峻, 春松 敏夫, 長野 綾香, 村上 雅一, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会