ドライバー遺伝子異常に基づいた肝がん個別化薬物療法の構築
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21K07894
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
巽 智秀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20397699)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小玉 尚宏 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10623275)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / アテゾリズマブ / ベバシズマブ / リキッドバイオプシー / ctDNA |
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| Outline of Research at the Start |
１）肝がん腫瘍間不均一性モデルマウスを用いた分子標的薬治療効果に影響を与える肝がんドライバー遺伝子の探索
申請者は、様々ながん遺伝子が不均一に活性化し腫瘍間不均一性を生じる内在性肝発癌マウスを樹立している。このモデルを用いて、進行肝がんに用いられる薬剤の治療効果予測バイオマーカー候補を同定する。
２）進行肝がん臨床試料を用いた、肝がんドライバー遺伝子異常の治療効果予測バイオマーカーとしての有用性の検討
進行肝がん患者においてリキッドバイオプシー検体を用いてゲノム異常の有無や遺伝子発現変化を検討し、各種薬剤の奏効率や無再発生存期間との相関について検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行肝細胞癌には抗PD-L1抗体・抗VEGF抗体併用療法などの様々な薬物療法が実施される。一方で、それぞれの治療効果は十分ではないが、奏効を規定する因子は明らかではない。そこでマウス肝がんモデルを用いて、抗PD-L1抗体・抗VEGF抗体による癌免疫微小環境の解析を行った。 10種類のがん遺伝子cDNAライブラリーをC57BL6/Jマウスの尾静脈から急速静注により肝細胞に導入することで、約２週間後に遺伝的に多様な肝癌を同一個体内で多数形成させた。このマウスに抗PD-L1抗体/抗VEGF抗体の複合免疫療法を実施し、治療早期の感受性腫瘍と長期治療後の抵抗性腫瘍における癌免疫微小環境を解析した。肝癌マウスモデルにおいて、複合免疫療法により血管新生抑制、腫瘍内のCD8T細胞、CD4T細胞、樹状細胞マーカーの増加、生存期間延長が認められた。治療抵抗性腫瘍では、腫瘍内のリンパ球浸潤（TIL）が乏しく、Cxcl9、CD69、Stat1、Ifng、Gzmb、そして様々なMHCクラスI・IIに属する分子群の有意な発現低下を認めた。進行肝細胞癌において、抗PD-L1抗体・抗VEGF抗体が効果を発揮するためにはTILの存在が重要である可能性が示された。
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Report
(3 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Clinical factors associated with the therapeutic efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter prospective observational study2024
Author(s)
Kai M, Hikita H, Kazuki M, Tahata Y, Shinkai K, Doi A, Ohkawa K, Miyazaki M, Ishida H, Matsumoto K, Nozaki Y, Yakushijin T, Sakamori R, Kaneko A, Iio S, Nawa T, Kakita N, Morishita N, Hiramatsu N, Usui T, Imanaka K, Doi Y, Sakakibara M, Yoshida Y, Oze T, Kodama T, Tatsumi T, Takehara T.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 19
Issue: 1
Pages: e0294590-e0294590
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Liver-related events after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis2022
Author(s)
Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Kawada N, Kurosaki M, Ido A, Miki D, Yoshiji H, Takikawa Y, Sakamori R, Hiasa Y, Nakao K, Kato N, Ueno Y, Yatsuhashi H, Itoh Y, Tateishi R, Suda G, Takami T, Nakamoto Y, Asahina Y, et al.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 57
Issue: 2
Pages: 120-132
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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