Mechanisms of severe induction of aberrant DNA methylation by the shift from innate to acquired immunity

• Project/Area Number: 21K07928
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Hoshi University (2022-2023); National Cancer Center Japan (2021)
• Principal Investigator: Takeshima Hideyuki 星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任准教授 (40432497)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: エピジェネティクス / DNAメチル化 / 慢性炎症

Outline of Research at the Start

免疫応答の慢性化は、胃がん・大腸がん・肝がんなどの慢性炎症に関連したがんの発生に深く関与する。そのメカニズムとして、慢性炎症により誘発されるDNAメチル化異常の関与が知られている。これまでに、このメチル化異常誘発には、自然免疫により産生されるIL-1βやTNFαによるDNA脱メチル化酵素の発現抑制、一酸化窒素によるDNAメチル化酵素の酵素活性増強が重要であることを解明した。
本研究では、自然免疫から獲得免疫へのシフトによって、より高度なDNAメチル化異常が誘発されること、誘発されるメチル化異常は質的に異なることを証明する。また、高度で質的に異なるメチル化異常誘発に重要なサイトカインを解明する。

Outline of Final Research Achievements

DNA methylation in 10 gastric mucosa samples with nodular gastritis and 13 gastric mucosa samples with atrophic gastritis was analyzed in genome-wide manner, and the cluster analysis was conducted. Six of the 10 samples with nodular gastritis formed a cluster with strong methylation, and 66 genes showed higher methylation levels in samples with nodular gastritis (increased methylation level: 10% or more). Tumor-suppressor genes, such as CDH1 and DAPK1, were more highly methylated in samples with nodular gastritis. In addition, TET2 and IDH1, which are involved in DNA demethylation, had only half the expression in samples with nodular gastritis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により鳥肌胃炎に曝露することでエピゲノム異常誘発が加速すること、その標的遺伝子にはCDH1など未分化がんの発生に重要ながん抑制遺伝子が含まれていることが明らかになった。以上の成果は、未分化がんの発生メカニズムを解明するための基盤情報として極めて有用である。

Research Products

• [Journal Article] Severe induction of aberrant DNA methylation by nodular gastritis in adults (2024)
  • Author(s): Sasaki Akiko、Takeshima Hideyuki、Yamashita Satoshi、Ichita Chikamasa、Kawachi Jun、Naito Wataru、Ohashi Yui、Takeuchi Chihiro、Fukuda Masahide、Furuichi Yumi、Yamamichi Nobutake、Ando Takayuki、Kobara Hideki、Kotera Tohru、Itoi Takao、Sumida Chihiro、Hamada Akinobu、Koizumi Kazuya、Ushijima Toshikazu
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: - Issue: 6 Pages: 442-456
  • DOI: 10.1007/s00535-024-02094-y
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 慢性炎症に曝露した組織のシングルセル遺伝子発現・エピゲノム変化解析を目指したPaired-seq条件の最適化 (2022)
  • Author(s): 竹島秀幸、牛島俊和
  • Organizer: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
• [Presentation] Single cell analysis of gene expression and epigenomic changes by optimization of Paired-seq. (2022)
  • Author(s): Hideyuki Takeshima and Toshikazu Ushijima
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] シングルセルレベルでの遺伝子発現・エピゲノム変化同時解析を目指したPaired-seqの最適化. (2022)
  • Author(s): 竹島秀幸、牛島俊和
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Low-dose DNA demethylating therapy induces reprogramming of diverse cancer-related pathways at the single-cell level. (2021)
  • Author(s): Takeshima H, Yoda Y and Ushijima T.
  • Organizer: The 39th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エピジェネティック制御因子は異常メチル化に抵抗性だが、SETD6は胃がんにおいてメチル化サイレンシングされる (2021)
  • Author(s): Takeshima H, Nishiyama K and Ushijima T
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 遺伝子Cがメチル化された食道扁平上皮癌は遺伝子D阻害と合成致死性を示す (2021)
  • Author(s): Furuichi Y, Takeshima H, Nishiyama K, Yamashita S, Okano K and Ushijima T
  • Organizer: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] エピジェネティック制御因子は異常メチル化に抵抗性だが、SETD6は胃がんにおいてメチル化サイレンシングされる (2021)
  • Author(s): 竹島秀幸, 西山和宏 and 牛島俊和
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会