| Project/Area Number |
21K07935
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nihon University (2022-2024)
The University of Tokyo (2021) |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948)
工藤 洋太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 肝内胆管癌 |
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| Outline of Research at the Start |
クロマチン動態を含めたエピゲノム制御は、ヒトの細胞が慢性的な環境応答に対する合目的的な遺伝子発現を誘導・確立する可能性がある。ICCにおいても膵癌と同様に豊富な間質から成る特徴的な微小環境を有するため、間質から慢性的な刺激を受ける過程で、その外部刺激を生存・増殖にリンクさせ、ICC細胞がaddictするような、重要で特異的なエピゲノム変化が誘導されている可能性がありうる。よってICC特異的なクロマチン構造とその腫瘍生物学的意義、さらにはIDHを含めた遺伝子変異との相関などについての検討を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
The molecular basis for the efficacy of molecularly targeted drugs against cancer is their ability to target oncogene addiction. Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), one of the most intractable cancers, has a limited number of targetable genomic abnormalities such as IDH1 and FGFR. We reported that IDH1 mutations are responsible for upregulation of the glycolytic gene PFK1 and that IDH1 mutations increase sensitivity to the BET inhibitor JQ1 in ICCs. Epigenomic regulation, including chromatin dynamics, by IDH mutations may induce purposeful gene expression in response to chronic environmental responses.
Since ICCs have a characteristic microenvironment consisting of abundant stroma, it is possible that important and specific epigenomic alterations may be induced that link the external stimuli to survival and proliferation.
We analyzed ICC-specific chromatin structures, their biological significance and the genetic abnormalities that cooperate with IDH mutations.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究ではICC のDNA メチル化、ヒストン修飾とともに、クロマチン構造を解析するが、今のところ類似の報告はなされていない。現在の膵・胆道癌研究の殆どはヒト細胞株およびマウスモデルを用いるが、患者個々の癌細胞のエピゲノムプロファイルは必ずしも共通ではなく既存の細胞株では代用しえない。本研究では患者由来ICCオルガノイドを用いることで、臨床検体のクロマチン構造やその生物学的特性との相関を直接解析できる独自性を有する。またICCにおける遺伝子変異とクロマチン構造の相関は未解明であり、クロマチン構造の制御を念頭においた新たな抗腫瘍効果の分子機構を探索・提唱できる可能性を有している。
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