2022 Fiscal Year Research-status Report
肝内胆管癌におけるエピゲノムaddictionの包括的解明
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21K07935
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
木暮 宏史 日本大学, 医学部, 教授 (60568921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948)
工藤 洋太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌に対する分子標的薬の有効性の分子基盤として、その癌細胞におけるoncogene addiction を標的化している点がある。難治癌のひとつ肝内胆管癌ICCではIDH1やFGFRなど、標的となりうるゲノム異常が限られており、ICC細胞がaddictする分子機構の包括的解明が望まれている。
前研究である「肝内胆管癌ICCにおけるIDH変異の生物学的意義の統合的解析」において、IDH1変異が解糖系遺伝子PFK1の発現上昇を司ること、IDH1変異はICCにおいてBET阻害剤JQ1への感受性を増加させることを報告した。しかしながら様々な癌ではBET阻害剤の効果がc-MYCをはじめとする癌遺伝子の発現低下に依存すると報告される一方、ICCではその機構が再現されず、BET阻害の標的遺伝子は不明であった。ICCにはIDH以外にクロマチンリモデリングに関与する変異が見出される。さらにはIDH変異がクロマクロマチン動態を含めたエピゲノム制御は、ヒトの細胞が慢性的な環境応答に対する合目的的な遺伝子発現を誘導・確立する可能性もある。ICCにおいても膵癌と同様に豊富な間質から成る特徴的な微小環境を有するため、間質から慢性的な刺激を受ける過程で、その外部刺激を生存・増殖にリンクさせ、ICC細胞がaddictするような、重要で特異的なエピゲノム変化が誘導されている可能性がありうる。
よって本研究では主に肝腫瘍発生に焦点を当て、ICC特異的なクロマチン構造とその腫瘍生物学的意義を解析する。さらにはIDH変異と協調する遺伝子異常についても解析し、肝腫瘍発生におけるIDH変異の意義について包括的な解析を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ICCにおいてIDH変異に加えてクロマチンリモデリングが果たす意義を明らかにするため、IDH変異とクロマチンリモデリングに関わるARID1Aの変異を有するdouble KOマウスを樹立することに成功した。現在それぞれの単独KOマウスとの腫瘍発生における表現型の比較を行っていることから、研究目的に則した進展がみられている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ICC変異を有する数種類の遺伝子改変モデルマウスを樹立し、その肝病変について解析中である。肝腫瘍発生におけるICC変異の意義とその協調する分子異常、とくにクロマチン構造に関わる機構の意義について知見を得ていく予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルス感染症拡大に伴い、国内学会や国際学会での発表を目的とした国内・海外出張を取りやめたため、次年度使用額が生じた。今年度は国内学会や国際学会に現地参加するための国内・海外出張旅費として使用する予定である。
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