Precision medicine using patient-derived organoid of pancreatic cancer

• Project/Area Number: 21K07957
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 斎藤 友隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10815781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮林 弘至 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50634961) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: オルガノイド / 膵癌 / プレシジョンメディシン

Outline of Research at the Start

膵癌は依然として最難治癌であり、遺伝子情報に基づくプレシジョン医 療が膵癌においても試されていが、膵癌では治療標的となる遺伝子変異が乏しいこと、豊富な間質と腫瘍の相互作用により治療抵抗性を示すことなどの問題もある。膵癌患者由来オルガノイドは膵癌の病態を理解するための強力なツールであり、薬剤スクリーニングと遺伝子発現解析から薬剤感受性シグナチャーによるプレシジョン医療を提唱すると共に、オルガノイドの3次元培養と移植マウスモデル、患者の薬剤感受性の違いから薬剤耐性のメカニズムや腫瘍間質相互作用の解析を行い、新規治療戦略の開発につながる研究を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

膵癌は依然として最難治癌であり、膵癌の病態の理解に基づいたより有効な治療法の開発は急務である。簡便かつ迅速な遺伝子診断が可能となり、遺伝子情報に 基づくプレシジョン医療が膵癌においても試されていたが、膵癌では治療標的となる遺伝子変異が乏しいこと、豊富な間質と腫瘍の相互作用により治療抵抗性を示すことなどの問題もある。そのため、癌細胞の遺伝子発現、代謝、タンパク質解析などを加えて総合的に解析するマルチオミクスと、それに影響する間質細胞の解析が新規の治療戦略開発に期待されており、さらなる病態の理解が不可欠である。膵癌患者由来オルガノイドは膵癌の病態を理解するための強力なツールであり、薬剤スクリーニングと遺伝子発現解析から薬剤感受性シグナチャーによるプレシジョン医療を提唱すると共に、オルガノイドの3次元培養と移植マウスモ デル、患者の薬剤感受性の違いから薬剤耐性のメカニズムや腫瘍間質相互作用の解析を行った。 膵癌患者由来オルガノイドを樹立し、対応する患者よりcirculating tumor cellからのオルガノイド樹立を試みて、条件検討を行った。circulating tumor cellからのオルガノイド樹立は困難で、成功できなかったため、liquid biopsyなど他の手段への変更を検討する必要がある。またオルガノイド毎に増殖速度が異なり、膵癌検体を採取してから8週以内での薬剤スクリーニングは、増殖の早いものでは十分可能であると考えられた。分子サブタイプに基づいた個別化医療について、RNAシークエンス解析や、MEK阻害剤投与による遺伝子発現の変化を解析し、 治療抵抗性に関わる分子、シグナル経路を検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵癌患者由来オルガノイドを樹立し、増殖の早いオルガノイドでは早期に薬剤スクリーニングが可能であることが示された。circulating tumor cellオルガノイドの樹立は困難で、条件検討中である。また、KRAS誘導性とTP63誘導性のbasal-like型腫瘍のMEK阻害剤への感受性の違いを検討するため、RNAシークエンスを行い、MEK阻害剤投与によってよる遺伝子発現の変化を解析し、 basal-like 型の性質が抑制されるが、TP63の発現には変化がなく、MEK阻害剤で抑制されるのはKRAS誘導性basal-like型の可能性が示唆され、分子サブタイプに基づく個別化医療につながる発見ができ、メカニズムを解析中である。以上より、研究は順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後、circulating tumor cell由来オルガノイドの樹立に努めるための条件検討が必要だが、liquid biopsyなど他の手段への変更を検討する必要もある。患者由来オルガノイドのRNAシークエンスや、薬剤スクリーニングを施行し、オルガノイドを用いた個別化医療につなげる。 MEK阻害剤投与による遺伝子発現の変化の解析をさらに進め、治療抵抗性に関わる分子、シグナル経路の検討を加速する。