Precision medicine using patient-derived organoid of pancreatic cancer

• Project/Area Number: 21K07957
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 斎藤 友隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10815781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮林 弘至 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50634961) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 膵癌 / オルガノイド / 個別化医療 / プレシジョンメディシン

Outline of Research at the Start

膵癌は依然として最難治癌であり、遺伝子情報に基づくプレシジョン医 療が膵癌においても試されていが、膵癌では治療標的となる遺伝子変異が乏しいこと、豊富な間質と腫瘍の相互作用により治療抵抗性を示すことなどの問題もある。膵癌患者由来オルガノイドは膵癌の病態を理解するための強力なツールであり、薬剤スクリーニングと遺伝子発現解析から薬剤感受性シグナチャーによるプレシジョン医療を提唱すると共に、オルガノイドの3次元培養と移植マウスモデル、患者の薬剤感受性の違いから薬剤耐性のメカニズムや腫瘍間質相互作用の解析を行い、新規治療戦略の開発につながる研究を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

膵癌患者由来オルガノイドを用いた薬剤スクリーニングのプラットフォームの確立を目的としたが、膵癌の針生検検体からオルガノイドを30株樹立に成功した。循環腫瘍細胞からオルガノイドを樹立を試みたが、既報にある通り、そもそもの細胞数が少ないことが予想され、樹立は困難であった。効果的な細胞回収のためのデバイスの開発などが期待される。樹立したオルガノイド30株のうちの20株に対して薬剤試験を行った。膵癌で用いられるゲムシタビン、5-FU、イリノテカン、オキサリプラチン、パクリタキセルの５薬剤について用量反応曲線のAUC(area under the curve)から薬剤感受性を判定したところ、オルガノイドの種類によって感受性の違いがあることがわかった。また３株のオルガノイドについては分子標的薬のスクリーニングを施行してみたところ、分子標的薬についても感受性の違いが認められた。今後、プレシジョン医療への応用が期待される結果となった。
KRASG12D変異を有するマウス膵癌細胞にさらにKRASG12D強制発現した株を同所移植すると、コントロールと比較して腫瘍が増大し、KRAS負荷が腫瘍増殖に影響があることを見出した。KRAS強制発現により、KRAS依存性が失われることを見出しており、MEK阻害剤の耐性メカニズムとなる可能性が示唆された。
これらの結果は、難治癌である膵癌に対する、新規治療戦略を構築するために役立つ研究と考えられる。今後、臨床応用にむけてさらなる研究が望まれる。

Research Products

• [Journal Article] A TEAD2-Driven Endothelial-Like Program Shapes Basal-Like Differentiation and Metastasis of Pancreatic Cancer (2023)
  • Author(s): Hye-Been Yoo, Jin Woo Moon , Hwa-Ryeon Kim, Hee Seung Lee, Koji Miyabayashi, Chan Hee Park, Sabrina Ge, Amy Zhang, Yoo Keung Tae, Yujin Sub, Hyun-Woo Park, Heon Yung Gee, Faiyaz Notta, David A Tuveson, Seungmin Bang, Mi-Young Kim, Jae-Seok Roe
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 165 Issue: 1 Pages: 133-148
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2023.02.049
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research