Analysis of immune response mechanisms of CTL and NK cells in HBV infection HBV infection
| Project/Area Number |
21K08006
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
柘植 雅貴 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (50448263)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | B型肝炎ウイルス / キメラマウス / 免疫寛容 / TRAIL-R3 / B型肝炎 / 免疫応答 / ヒト肝細胞キメラマウス / 抗ウイルス効果 |
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| Outline of Research at the Start |
最近、我々は、B型慢性肝炎において、細胞傷害性T細胞（CTL）優位の肝障害とNK細胞優位の肝障害が存在することを見出した。しかしながら、生体内でどのようにしてこの2種類の肝障害が選択・制御されているかについては不明であり、この機序を解明することで、よりB型慢性肝炎の病態制御に貢献できると考え、本研究を立案した。本研究では、これまで行ってきたHBV感染ヒト肝細胞内の遺伝子発現解析から生体内の免疫制御に関与する遺伝子を同定し、さらに、同定した標的遺伝子の発現を制御することで、CTL・NK細胞による肝障害の選択的な制御を行い、肝炎発症メカニズムの解明につなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス肝細胞の90%以上がヒト肝細胞に置換されたヒト肝細胞キメラマウス（以下、キメラマウス）に、B型肝炎ウイルス（HBV）genotype Cキャリアから採取した血清を接種し、HBV持続感染キメラマウスを作製。非感染マウス、感染3日後、10日後、5週間後、8週後、32週後にマウス肝組織より採取したヒト肝細胞を用いて、ヒト肝細胞 の遺伝子発現を次世代シークエンサーにて解析。
非感染マウスの肝組織とHBV感染8週後のマウス肝組織における遺伝子発現の相違を検討した結果、両マウス群間で有意に発現が制御される225遺伝子が抽出され、microRNAやpseudo geneを除いた196遺伝子をHBV感染関連遺伝子として抽出した。
本研究では、HBV感染に伴う生体内のリンパ球への影響の解析が目的であったことから、遺伝子情報検索により28の膜蛋白と37の分泌蛋白に絞りこみ、リアルタイムPCRにて再現性を確認した後、さらなる解析を進めた。
NK細胞や細胞傷害性T細胞の活性化への関与が推定された遺伝子のうち、5つの遺伝子について機能解析を進め、その一つであるTRAIL-R3遺伝子のHBV感染との関連が明らかとなった。
TRAIL-R3は、転写開始点より上流-479～-969塩基の領域でHBV関連蛋白であるHBxにより転写活性化され、その転写活性化にはHBx蛋白によるはNuclear factor kappa B（NF-κB）経路の活性化が関与していることが明らかとなった。さらに、細胞内のTRAIL-R3発現が亢進することにより、HBV感染肝細胞におけるTRAIL誘導性アポトーシスの回避、HBV増殖の活性化が誘導されることで、HBVの宿主免疫回避、感染維持に寄与していることが明らかとなった。
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Report
(3 results)
Research Products
(36 results)
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[Journal Article] Correlation between serum pro‐inflammatory cytokine levels and the prognosis of the patients with acute liver failure2023
Author(s)
Murakami S, Uchida T, Imamura M, Suehiro Y, Namba M, Fujii Y, Uchikawa S, Teraoka Y, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Okamoto W, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Hayes CN, Tsuge M, Ohira M, Ohdan H, Oka S.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology and Hepatology
Volume: 38
Issue: 9
Pages: 1637-1646
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Increasing incidence of non-HBV- and non-HCV-related hepatocellular carcinoma: single-institution 20-year study.2021
Author(s)
Nagaoki Y, Hyogo H, Ando Y, Kosaka Y, Uchikawa S, Nishida Y, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Okamoto W, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Miki D, Imamura M, Takahashi S, Chayama K, Aikata H.
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Journal Title
BMC Gastroenterol.
Volume: 21(1)
Issue: 1
Pages: 306-306
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Evaluating the efficacy of pegylated IFN-λ and IFN-α treatments on HBV and HDV infections in humanized mice2023
Author(s)
Sarah Duehren, Takuro Uchida, Masataka Tsuge, Nobuhiko Hiraga, Abu Fahad Abbasi, Ohad Etzion, Jeffrey Glenn, Christopher Koh, Theo Heller, Scott J. Cotler, Kazuaki Chayama, Harel Dahari
Organizer
AASLD 2023
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Takuro Uchida, Sarah Duehren, Masataka Tsuge, Nobuhiko Hiraga, Abu Fahad Abbasi, Ohad Etzion, Jeffrey Glenn, Christopher Koh, Theo Heller, Scott J. Cotler, Kazuaki Chayama, Harel Dahari
Organizer
International HBV meeting 2023
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[Presentation] Hepatitis B Virus Upregulates TRAIL-R3 Expression in Hepatocytes Resulting in Escape From Both Cell Apoptosis and Suppression of HBV Replication by TRAIL2022
Author(s)
Yosuke Suehiro, Masataka Tsuge, Mio Kurihara, Takuro Uchida, Hatsue Fujino, Atsushi Ono, Masami Yamauchi, Grace Naswa Makokha, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Hiromi Abe-Chayama, Tomokazu Kawaoka, Daiki Miki, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, C. Nelson Hayes, Takashi Fujita, Kazuaki Chayama
Organizer
AASLD2022
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[Presentation] KIF4A, a new host factor required for surface localization of NTCP, and HBV/HDV infection2021
Author(s)
Gad SA, Sugiyama M, Tsuge M, Wakae K, Fukano K, Watanabe N, Kato T, Murayama A, Li Y, Shoji I, Shimotohno K, Chayama K, Muramatsu M, Wakita T, Nozaki T, Aly HH.
Organizer
2021 International HBV Meeting
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